精子頭部的頂體是決定精卵融合這一過程的獨特細(xì)胞器，其被認(rèn)為是一種起源于溶酶體的溶酶體相關(guān)細(xì)胞器（lysosome-related organelle， LRO）。迄今為止人們對于這一細(xì)胞器的起源、發(fā)生和相關(guān)調(diào)控機制的認(rèn)識還比較有限。
中國科學(xué)院動物研究所李衛(wèi)研究組在研究過程中提出了頂體起源于對自噬溶酶體（autolysosome）的改造而不是溶酶體本身的假說。這一假說的一個直接預(yù)言就是自噬相關(guān)基因可能參與在頂體發(fā)生過程當(dāng)中，為了驗證上述假說，研究人員將自噬相關(guān)基因Atg7在小鼠原始生殖細(xì)胞中進(jìn)行特異性敲除，結(jié)果導(dǎo)致雄性小鼠精子頂體發(fā)生異常從而引起不育。不育小鼠產(chǎn)生的精子形態(tài)類似于臨床上的圓頭精子。進(jìn)一步的研究表明，Atg7敲除后高爾基體來源的前頂體小泡在精細(xì)胞中不能被正常運送到頂體中心處，進(jìn)而阻礙其融合成為一個完整的頂體中心。隨后，研究人員分析了引起這種表型的分子機制，發(fā)現(xiàn)Atg7敲除后小鼠LC3蛋白不能被正常修飾為膜結(jié)合的形式，從而可能使其不能與高爾基體來源的小泡結(jié)合，同時Atg7可以對另外一個高爾基體蛋白GOPC的定位進(jìn)行調(diào)控進(jìn)而影響頂體的形成。最后，他們還發(fā)現(xiàn)自噬以及溶酶體酸化相關(guān)抑制劑的注射也能導(dǎo)致小鼠精子頂體發(fā)生異常，這表明Atg7乃至整個自噬發(fā)生相關(guān)信號通路可能均參與了小鼠頂體發(fā)生過程當(dāng)中，從而為頂體發(fā)生的自噬溶酶體起源假說提供了有力證據(jù)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了自噬在頂體這一精子所特有的細(xì)胞器的發(fā)生過程中的新功能，為臨床上引起男性不育的圓頭精子癥提供了新的候選基因，也為頂體的起源研究提供了新思路。
以上研究成果已于5月23號在線發(fā)表于Cell Research 雜志。研究組博士生王紅娜為第一作者，研究員李衛(wèi)與高飛為該文章的共同通訊作者。該研究工作得到了科技部發(fā)育與生殖重大研究計劃、國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院百人計劃的支持。
另外，研究組的博士生閆龍系統(tǒng)研究了HERP蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫恢復(fù)階段的降解機制，發(fā)現(xiàn)其能夠被Ube2g2-gp78泛素化進(jìn)而通過蛋白酶體途徑降解。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)HERP的高表達(dá)和在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫恢復(fù)階段的降解從酵母到哺乳動物中都是相對保守的，而且其在細(xì)胞對還原性脅迫和氧化性脅迫適用的二律背反（trade-off）現(xiàn)象中扮演了關(guān)鍵的角色。該研究工作于2014年4月在J cell Sci發(fā)表，動物所李衛(wèi)研究員和武漢大學(xué)張曉東教授為共同通訊作者（Yan L. et al., J Cell Sci. 2014 Apr 1;127(Pt 7):1417-27）。此外，與清華大學(xué)楊茂君教授研究組合作通過生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等手段系統(tǒng)地闡明了TRIM蛋白質(zhì)家族在底物識別及泛素轉(zhuǎn)移等過程的分子機制，為理解TRIM家族蛋白質(zhì)在天然免疫、腫瘤發(fā)生、細(xì)胞分化、個體發(fā)育及細(xì)胞凋亡等過程中的調(diào)控機制提供了新的視點。該研究工作于近期在Cell Research發(fā)表，楊茂君和李衛(wèi)以及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王琳芳院士為共同通訊作者（Li Y et al., Cell Res. 2014 Apr 11. doi: 10.1038/cr.2014.46.）。
