近日獲悉，抗腫瘤天然產(chǎn)物斑鳩霉素還原成環(huán)的多環(huán)生物合成機制首次被中國科學(xué)院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點實驗室張長生研究團隊揭示，成果刊載在Angewandte Chemie International Edition，2014，53: 4840-4844，并獲得了Faculty of 1000推薦。

　　據(jù)介紹，Polycyclic tetramate macrolactam (PTM)類化合物是一類廣泛存在、活性多樣的天然產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多環(huán)稠合的大環(huán)內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，屬于聚酮和非核糖體肽雜合抗生素。雖然已發(fā)現(xiàn)PTMs基因簇，并推測出聚酮合酶/非核糖體肽合成酶組裝PTM類化合物骨架的生源本質(zhì)，但PTMs類化合物的多環(huán)形成機制仍舊是未解之謎。

　　斑鳩霉素是PTMs家族的代表性化合物，其獨特的結(jié)構(gòu)和優(yōu)良的抗腫瘤活性吸引了化學(xué)家和生物學(xué)家的廣泛關(guān)注。研究人員從珠江口沉積物來源的海洋鏈霉菌Streptomyces sp. ZJ306中發(fā)現(xiàn)了斑鳩霉素，發(fā)現(xiàn)與其它PTMs化合物一致，斑鳩霉素的生物合成源于聚酮合成酶和非核糖體肽合成酶（PKS/NRPS）的雜合途徑。通過基因敲除及異源表達(dá)等分子生物學(xué)技術(shù)，確定了三個基因ikaABC足以介導(dǎo)斑鳩霉素的異源生物合成，同時初步闡明了IkaABC的功能及反應(yīng)順序：（1）PKS/NRPS雜合酶IkaA推測負(fù)責(zé)化合物2的合成，其PKS功能域可重復(fù)利用兩次，合成兩個稍有不同的12碳側(cè)鏈，和1分子鳥氨酸縮合形成化合物2，這個推測與13C同位素標(biāo)記結(jié)果相符；（2）FAD依賴的氧化還原酶IkaB經(jīng)推測催化C-10與C-11之間的碳碳連接，產(chǎn)物經(jīng)自發(fā)或者IkaB催化的Diels Alder反應(yīng)形成產(chǎn)物3；（3）NADPH依賴的脫氫酶IkaC催化獨特的類似于Michael Addition的[1+6]加成反應(yīng)，形成了斑鳩霉素的內(nèi)部五元環(huán)，這個獨特的還原環(huán)化反應(yīng)機制通過體外生化和巧妙的氘原子標(biāo)記實驗獲得了解析和證實。

　　該成果主要由張光濤博士（負(fù)責(zé)分子生物學(xué)和生物化學(xué)）和張文軍博士（負(fù)責(zé)化合物的分離鑒定）等共同完成，獲得了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院及廣東省海洋與漁業(yè)局等的項目資助。

推測的斑鳩霉素生物合成途徑及IkaC的催化機制