以蛋白激酶為靶標(biāo)的分子靶向抗腫瘤藥物由于重點(diǎn)針對腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制中的關(guān)鍵酶或蛋白，具有選擇性好、安全性較高等優(yōu)點(diǎn)，基于蛋白激酶的分子靶向藥物已成為目前抗腫瘤藥物研究的前沿領(lǐng)域，至今已有二十余個(gè)蛋白激酶小分子抑制劑獲批上市。
漸變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是蛋白激酶家族重要成員，2007年在非小細(xì)胞肺癌中首次發(fā)現(xiàn)的ALK融合基因EML4-ALK，引發(fā)了靶向ALK 抑制劑的研發(fā)熱潮。針對ALK 融合基因的第一代藥物—克唑替尼（Crizotinib）已于2011年上市，成為標(biāo)志性的個(gè)性化治療藥物，在ALK陽性患者中獲得良好的無進(jìn)展生存和客觀有效率。然而，克唑替尼治療有效的患者通常在用藥1年后，因產(chǎn)生耐藥而失去療效。因此，針對ALK基因突變開發(fā)第二代ALK抑制劑是目前ALK抑制劑研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。
中國科學(xué)院上海藥物研究所張翱、耿美玉和丁健研究團(tuán)隊(duì)，近年來通過緊密合作率先在國內(nèi)開展靶向ALK第二代抑制劑研究，在前期開展的靶向c-Met特異性抑制劑（J. Med. Chem., 2011, 54, 2127–2142）和雙靶向c-Met/ALK抑制劑（ACS Med. Chem. Lett., 2014, 5, 304–308）基礎(chǔ)上，對2，4-二氨基嘧啶骨架進(jìn)行了理性的藥物設(shè)計(jì)和生物活性評價(jià)，從數(shù)百個(gè)化合物中發(fā)現(xiàn)了一類含氨基酸側(cè)鏈的新型ALK抑制劑，與目前文獻(xiàn)報(bào)道的ALK抑制劑相比，溶劑作用區(qū)結(jié)構(gòu)更柔韌。先導(dǎo)化合物對野生型ALK和L1196M突變型抑制活性分別為2.7和15.3 nM，對ALK依賴細(xì)胞具有顯著增殖抑制活性，但不抑制ALK不敏感細(xì)胞增殖。更重要的是，這一化合物對ALK二次突變（L1196M、F1174L）的細(xì)胞增殖也具有較強(qiáng)的細(xì)胞增殖抑制活性。在ALK依賴的SUP-M2裸小鼠模型上，先導(dǎo)化合物在30和50mg/kg顯示100%以上的腫瘤生長抑制活性，值得進(jìn)一步研究。
該項(xiàng)工作藥物化學(xué)研究主要由科研人員宋子蘭、劉志清和郭俊峰完成，藥理學(xué)部分主要由艾菁、彭霞、楊艷紅等完成。研究結(jié)果于5月8日在線發(fā)表在美國化學(xué)會藥物化學(xué)期刊Journal of Medicinal Chemistry（J. Med. Chem.）上。
Figure. Proposed new DAAPalogues containing an amino acid side chain.
Antitumor activity of compound 15 in SUP-M2 xenograft model.
