中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳凌研究組多年來堅持致力于新型HIV疫苗的研發(fā)，近日該團(tuán)隊的骨干人員孫彩軍副研究員、馮立強(qiáng)副研究員等探索了一系列能有效提升T細(xì)胞免疫反應(yīng)的免疫策略，部分研究成果于近期發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊PloS One（2014,e93143）, Human Vaccine & Immunotherapeutics（2014, 10:3, 724-733）上。

　　艾滋病毒（HIV）感染是全球公共衛(wèi)生的最重大挑戰(zhàn)之一，人類同HIV病毒斗爭已超過了30年，但目前尚未能闡明機(jī)體針對HIV病毒的免疫應(yīng)答與免疫保護(hù)間的相關(guān)性。作為控制或消除疾病最有效的手段，科學(xué)界一直致力于HIV疫苗的研究。盡管中和抗體對防治HIV病毒非常重要，但諸多研究亦表明CD4+T和CD8+ T細(xì)胞免疫應(yīng)答同樣不可缺少，因此如何進(jìn)一步提升T細(xì)胞免疫應(yīng)答能力對研發(fā)有效的HIV疫苗仍是一個重要的科學(xué)問題。

　　研究人員探索了多種可有效調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答的新策略,例如機(jī)體的自噬機(jī)制（Autophagy）在固有免疫、適應(yīng)性免疫和感染中發(fā)揮了重要作用，尤其是機(jī)體可通過自噬對內(nèi)源性抗原（包括多種病毒抗原）進(jìn)行MHCⅡ類分子的抗原提呈作用，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。研究人員首次將上述機(jī)制應(yīng)用到HIV疫苗研發(fā)領(lǐng)域，以猴艾滋病毒Gag抗原為模型，將它與自噬相關(guān)蛋白LC3B進(jìn)行融合表達(dá)，通過體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)了該策略可顯著增強(qiáng)自噬體介導(dǎo)的MHCⅡ類分子的抗原提呈，并在小鼠體內(nèi)更有效地激發(fā)了抗Gag抗原的CD4+T細(xì)胞免疫，尤其是分泌多種細(xì)胞因子的功能性CD4+ T細(xì)胞（PloS One）。此外，機(jī)體內(nèi)存在PD-1、Tim-3等分子介導(dǎo)的免疫抑制性信號通路，其在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫耐受、防止免疫過度激活等方面至關(guān)重要。但艾滋病人體內(nèi)的抗原特異T細(xì)胞表面過高表達(dá)PD-1/Tim-3分子，使得免疫應(yīng)答被嚴(yán)重抑制。研究人員通過改造PD-1、Tim-3等免疫抑制分子，將其作為“分子佐劑”用來競爭性抑制體內(nèi)的免疫抑制信號通路，從而增強(qiáng)疫苗誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)。在細(xì)胞及小鼠模型的結(jié)果顯示，這些“分子佐劑”可有效提升HIV特異性CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)（Human Vaccine & Immunotherapeutics）。

　　上述研究成果表明，這些新型HIV疫苗策略值得進(jìn)一步深入研究，同時這些策略也將對其他病毒性、細(xì)菌性傳染疾病及腫瘤的防治具有啟示意義。該研究得到了國家自然科學(xué)基金和國家科技重大專項等項目的支持。

　　A:利用機(jī)體自噬機(jī)制對內(nèi)源性病毒抗原進(jìn)行MHCⅡ類分子的抗原提呈,從而有效提升HIV病毒特異的CD4+T細(xì)胞免疫應(yīng)答。B: 分泌型PD-1、Tim-3阻斷免疫抑制性信號通路之后，可顯著增強(qiáng)艾滋病疫苗的CD8+ T細(xì)胞免疫應(yīng)答。