1,3-二胺是具有生理活性的天然產(chǎn)物和藥物的重要結(jié)構(gòu)單元，但相對于1,2-二胺類化合物，1,3-二胺的合成較難。因此，1,3-二胺的高效合成一直是有機合成領(lǐng)域中具有挑戰(zhàn)的課題之一。
中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所羰基合成與選擇氧化國家重點實驗室黃漢民帶領(lǐng)的研究小組在1,3-二胺的合成方面取得新進展。他們利用先前發(fā)展的胺縮醛對Pd(0)氧化加成生成“Pd-CH2NR2”親核試劑的基元反應(yīng)，通過“Pd-CH2NR2”對聯(lián)烯的遷移插入形成烯丙基鈀，再與胺縮醛發(fā)生烯丙基胺化反應(yīng)，以100%的原子經(jīng)濟性實現(xiàn)了聯(lián)烯的雙官能化反應(yīng)，一步合成了具有重要生理活性的藥物中間體1,3-二胺。該研究成果發(fā)表在最近的《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, DOI: 10.1002/anie.201403774）上。
過渡金屬催化的有機合成反應(yīng)由基元反應(yīng)構(gòu)成，整個催化過程所涉及的金屬親核試劑的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)化和淬滅等都是通過基元反應(yīng)來實現(xiàn)。其中通過基元反應(yīng)形成金屬親核試劑是反應(yīng)得以發(fā)生的關(guān)鍵，而一個新的基元反應(yīng)的建立往往能夠促使新的化學(xué)反應(yīng)的誕生。
該研究小組一直致力于通過C-N鍵活化形成金屬-碳、金屬-氮親核試劑的基元反應(yīng)研究，并取得了一系列研究成果。胺縮醛是一類結(jié)構(gòu)獨特且容易大規(guī)模制得的分子，在適當(dāng)?shù)臈l件下通過選擇性的C-N鍵活化，既可以得到金屬-碳親核反應(yīng)物種，也可以得到金屬-氮親核試劑�；谶@一認識，2013年該研究小組首次報道了利用銅活化胺縮醛的C-N鍵形成“Cu-N”親核試劑，建立了利用小分子醛與金屬銅共同催化反應(yīng)體系，實現(xiàn)了室溫條件下、1個大氣壓的氧氣為唯一氧化劑的苯并噁唑C-H氧化胺基化反應(yīng)。相關(guān)研究成果以封面形式發(fā)表在《高等合成與催化》(Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 1315-1322)上。同樣，他們利用銅作為催化劑活化胺縮醛的C-N鍵活形成相應(yīng)的“Cu-N”親核試劑，實現(xiàn)了溫和條件下（50oC，空氣為氧化劑）苯硼酸的氧化胺基化反應(yīng)。相關(guān)研究成果發(fā)表在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett., 2013, 54, 2713-2716)上。
在以上工作基礎(chǔ)之上，通過進一步的理性設(shè)計，該研究小組采用親電性更強的鈀作為催化劑，通過胺縮醛對Pd(0)的氧化加成活化C-N鍵，建立了制備特殊三元環(huán)“Pd-CH2NR2”親核試劑的基元反應(yīng)，在對“Pd-CH2NR2”親核試劑結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的詳細研究基礎(chǔ)上，設(shè)計、實現(xiàn)了兩類新型的催化反應(yīng)：（1）利用Pd活化胺縮醛的C-N鍵，實現(xiàn)了烯烴與胺縮醛的Heck反應(yīng)，一步合成烯丙胺類化合物（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20613-20616）。利用該方法可以一步合成治療暈船癥和治療心血管疾病藥物桂利嗪。（2）利用上述新型基元反應(yīng)，通過進一步的理性分析和實驗驗證，成功建立了烯基醚的雙官能化反應(yīng)，合成了一系列β-胺基縮醛。β-胺基縮醛可以通過進一步的轉(zhuǎn)化合成β-胺基醇和β-胺基酸（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18327-18330）。這些反應(yīng)過程和機理均通過X-ray單晶衍射、原位核磁、原位反應(yīng)紅外等表征手段得以驗證和確認。
以上工作得到了國家自然科學(xué)基金委員會和蘭州化物所“一三五”規(guī)劃重點培育方向項目的長期支持。
鈀催化的聯(lián)烯雙官能化反應(yīng)
