隨著抗菌藥物的廣泛使用，細菌耐藥性問題變得日益嚴重，多藥耐藥菌感染已成為威脅人類健康的重要問題。因而臨床上迫切需要結(jié)構(gòu)新穎、作用機制獨特、對耐藥菌有效的新型抗菌藥物。截短側(cè)耳素是一類作用機制新穎的天然產(chǎn)物，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）等耐藥菌具有較強的體外抗菌活性。目前除了2007年上市的局部外用藥物Retapamulin以及Nabriva公司的BC-7013和BC-3781分別處于I期和II期臨床研究，尚沒有可以系統(tǒng)給藥的截短側(cè)耳素類抗菌藥物上市。
中國科學院上海藥物研究所楊玉社課題組以Nabriva公司在研藥物BC-7013為先導化合物，設(shè)計合成了一系列芳雜環(huán)取代的新型截短側(cè)耳素衍生物。通過深入的構(gòu)效關(guān)系研究、構(gòu)代關(guān)系研究以及成藥性優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了化合物YLC-063。YLC-063大鼠體內(nèi)代謝性質(zhì)較好，靜脈給藥后在MSSA感染小鼠模型中表現(xiàn)出和利奈唑胺相當?shù)乃庴w內(nèi)抗菌作用，而在MRSA感染小鼠模型中的體內(nèi)抗菌作用則明顯優(yōu)于利奈唑胺，值得進一步研究。
該研究成果由該組凌晨雨博士完成，發(fā)表在美國化學會藥物化學期刊Journal of Medicinal Chemistry上（J. Med. Chem.2014, 57, 4772−4795）。
芳雜環(huán)截短側(cè)耳素衍生物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化
