心肌梗塞后及時(shí)恢復(fù)缺血區(qū)的血供(再灌注)是挽救缺血心肌的必需步驟，但該過程伴隨著嚴(yán)重再灌注損傷的發(fā)生。再灌注初期活性氧(reactive oxygen species, ROS)的大量釋放被認(rèn)為是造成這一損傷的主要因素之一。然而，ROS也作為啟動(dòng)者介導(dǎo)了缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning, IPC)和后處理(ischemic postcondition, IPoC)等措施對(duì)抗心肌I/R損傷的保護(hù)作用。為了解釋ROS 這種相互矛盾的雙重作用，研究者提出了一種假設(shè)，即低濃度ROS 作為第二信使參與了心肌保護(hù)作用，而高濃度ROS 則導(dǎo)致細(xì)胞損傷，但如何界定ROS 起損傷或保護(hù)作用濃度界限目前尚無明確的研究，而且該理論無法完美解釋眾多應(yīng)用抗氧化劑的臨床實(shí)驗(yàn)沒有顯著心肌保護(hù)作用的事實(shí)。
博士研究生王志華、劉金龍等在楊黃恬研究員的指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)H2O2PC和PoC在10-100 mmol/L濃度依賴地激活RISK信號(hào)通路、抑制其下游的糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase, GSK)3-b活性，進(jìn)而改善I/R后心功能；而低濃度(1-3 mmol/L)及高濃度(1 mmol/Lol/L) H2O2則通過不同的機(jī)制加重了I/R后心功能不全。低濃度H2O2PC和PoC (1-3 mmol/L) 通過進(jìn)一步上調(diào)心肌I/R導(dǎo)致的ER stress加重了I/R后心肌損傷，該效應(yīng)在3 mmol/L H2O2處理下達(dá)到平臺(tái)期；而高濃度H2O2 (≧100 mmol/L)則通過促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)加重I/R后心肌損傷。研究發(fā)現(xiàn)證明了濃度是決定ROS不同作用的重要因素之一，揭示了ROS導(dǎo)致心肌I/R損傷和保護(hù)作用的濃度閾值和其內(nèi)在機(jī)制，其最終表現(xiàn)是不同濃度ROS啟動(dòng)/激活的損傷與保護(hù)通路博弈的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)還為解釋ROS矛盾作用的機(jī)理提供了新的視角，并為開發(fā)基于ROS的缺血性心臟病的治療措施提供了新的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
此研究得到了國家自然科學(xué)基金委和國家科技部“973”項(xiàng)目的資助。
上海生科院發(fā)現(xiàn)不同濃度H2O2激活的損傷與保護(hù)通路的博弈決定了其在心肌缺血/復(fù)灌過程中的雙重作用
