6月12日，國際胃腸病學(xué)期刊Gastroenterology 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所張笑人研究組的最新研究成果：A microRNA 221- and 222-mediated feedback loop, via PDLIM2, maintains constitutive activation of NFκB and STAT3 in colorectal cancer cells，揭示miR-221/22介導(dǎo)的炎癥信號(hào)正反饋環(huán)路在結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展過程中的重要作用。

　　結(jié)直腸癌是胃腸道系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤第三位，患者死亡率高居惡性腫瘤死因第二位。近年來，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢(shì)。越來越多的證據(jù)表明，慢性炎癥和結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展存在著密切的關(guān)系。其中，轉(zhuǎn)錄因子NFκB和STAT3兩條通路的過度激活在慢性炎癥和結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著關(guān)鍵的作用。然而，目前導(dǎo)致這兩條通路激活的分子機(jī)制仍不是十分清楚。

　　副研究員劉三宏和博士研究生孫小華在張笑人研究員的指導(dǎo)下與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的王明亮教授合作研究發(fā)現(xiàn)，miR-221/222介導(dǎo)的正反饋環(huán)路促進(jìn)NFκB和STAT3通路的激活，并促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展。miR-221/222一方面通過穩(wěn)定NFκB通路中的核心轉(zhuǎn)錄因子RelA的mRNA穩(wěn)定性，維持RelA的高表達(dá)；另一方面通過抑制RelA和STAT3共有的E3泛素化連接酶PDLIM2，維持RelA和STAT3的蛋白穩(wěn)定性，從而促進(jìn)NFκB和STAT3通路的組成性激活。同時(shí)，NFκB和STAT3可以誘導(dǎo)miR-221/222的表達(dá)，由此形成正反饋環(huán)路，結(jié)果顯示該反饋環(huán)路也存在于臨床腫瘤樣本中。在小鼠結(jié)腸癌AOM/DSS模型中，通過尾靜脈注射能特異結(jié)合miR-221/222的“海綿”，可有效阻斷NFκB和STAT3通路的激活，并抑制小鼠結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展。該研究發(fā)現(xiàn)了miR-221/222、NFκB和STAT3正反饋環(huán)在結(jié)腸癌中的重要作用，為結(jié)腸癌的診斷和治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

　　該研究得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院等經(jīng)費(fèi)資助以及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院侯英勇教授的大力支持和幫助。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中NFκB和STAT3通路激活的新機(jī)制