非洲錐蟲病又稱非洲睡眠病或嗜睡性腦炎，是一種由錐蟲經(jīng)舌蠅叮咬而傳播的人獸共患寄生蟲病，在非洲撒哈拉南部肆虐，其中有些流行區(qū)患病率高達(dá)八成。目前，通過阻斷這些錐蟲內(nèi)源性甾醇合成途徑來(lái)研發(fā)新型抗感染藥物，是國(guó)際上的研究熱點(diǎn)。
近日，中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所的郭瑞庭研究員帶領(lǐng)的研究組與UIUC大學(xué) Eric Oldfield 教授研究組合作，首次獲得了來(lái)源于克氏錐蟲的角鯊烯合成酶(TcSQS)的酶蛋白晶體結(jié)構(gòu)。并共獲得了13個(gè)TcSQS以及人源角鯊烯合成酶(HsSQS)和底物及抑制劑的復(fù)合體結(jié)構(gòu)。其中包括底物類似物、具有奎寧環(huán)結(jié)構(gòu)的E5700和ER119884、親脂性的二磷酸鹽BPH1218、BPH1237、BPH1325和BPH1344以及硫氰酸鹽WC-9。其中兩個(gè)有奎寧環(huán)的抑制劑具有良好的選擇性，是抑制劑的發(fā)展方向。另外，親脂性二磷酸鹽抑制劑對(duì)錐蟲的角鯊烯合成酶具有高效的抑制作用，而抑制劑E5700還具有與唑類藥物（如泊沙康唑）很好的協(xié)同作用。
獲得TcSQS/HsSQS底物及其抑制劑的復(fù)合體晶體結(jié)構(gòu)，可以了解酶蛋白催化機(jī)理，及這些抑制劑和蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，為角鯊烯合成酶抑制劑的研究提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，也為研發(fā)治療非洲睡眠病的藥物提供了思路。
研究成果已被微生物期刊PLOS Pathogen接收。天津工生所助理研究員商娜和李倩為本文共同第一作者。該項(xiàng)目獲得“863”項(xiàng)目和“973”項(xiàng)目的支持。
克氏錐蟲及其角鯊烯合成酶和底物 (左圖)、抑制劑的晶體結(jié)構(gòu) (右圖)
