早在100多年前，解剖學家就發(fā)現(xiàn)在哺乳動物的囊胚進入子宮后，其植入時建立的胚胎軸向與子宮軸向保持高度一致，且把此現(xiàn)象稱作胚胎定向（Embryo orientation）。1894年，Assheton R首次描述胚胎在子宮定向植入時寫道：“胚泡和子宮此時的相對位置是如此地完美，以至于胚胎位于其他任何方位都將顯得非常地不合適和不可能，也許正是這種位置關(guān)系確保了胚胎進一步正常發(fā)育……”(Assheton, 1894)。 然而，胚胎在植入時的定向?qū)罄m(xù)發(fā)育的重要性尚缺乏直接的實驗證據(jù)。
胚胎在子宮中準確定向的現(xiàn)象在哺乳動物中廣泛存在，其過程顯然受到精確的生物學調(diào)控。然而，鑒于此過程動態(tài)地發(fā)生于體內(nèi)且難以進行觀察追蹤，導致這一現(xiàn)象在發(fā)現(xiàn)100多年后，其調(diào)控機理至今仍是該領(lǐng)域的未解難題。
中國科學院動物研究所段恩奎和王海濱實驗室在長期從事胚胎植入研究的過程中觀察到，胚胎在子宮中定向植入前，子宮在卵巢雌孕激素的作用下經(jīng)歷了明顯的結(jié)構(gòu)改變：從布滿分支的上皮褶皺逐漸變?yōu)楠M長閉合的縫隙狀結(jié)構(gòu)，并且其長軸與子宮系膜-系膜對側(cè)方向一致，進而推測這種子宮狹縫結(jié)構(gòu)的形成可能是指導胚胎在子宮內(nèi)定向的一個關(guān)鍵因素(Chen, et.al, 2013)。
該合作研究團隊對植入前后子宮中表達的發(fā)育相關(guān)基因進行原位雜交等系統(tǒng)篩選后發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路的多個成員在植入前后的子宮中呈現(xiàn)有序的時空分布，推測其可能參與該時期的子宮腔形變過程。隨后通過條件性敲除策略，在對小鼠子宮中特異性敲除Notch通路的核轉(zhuǎn)錄因子RBPJ后發(fā)現(xiàn)：在RBPJ缺失的子宮中，胚胎植入雖然能夠按時發(fā)生，但由于子宮腔保留多余分支，無法完全形成一個狹長的縫隙，導致落入這些分支的胚胎以錯誤的方向建立其胚胎發(fā)育軸向，與正常子宮軸方向發(fā)生了角度傾斜。這種植入初期出現(xiàn)的胚胎-子宮軸向錯位進而在植入后的胚胎發(fā)育中導致了“失之毫厘、謬以千里”的影響，導致大量胚胎發(fā)育在蛻膜化到胎盤形成期間死亡。
進一步通過體外生化實驗、notch通路轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及藥理實驗發(fā)現(xiàn)：RBPJ在植入前的子宮中通過與雌激素受體 (ERα) 結(jié)合，調(diào)節(jié)雌激素效應(yīng)基因的表達進而促使子宮腔從分支樣結(jié)構(gòu)變?yōu)楠M縫狀。RBPJ缺失的子宮腔由于保留多余的分支（與子宮軸方向不一致），形成一個個“陷阱”，落入這些“陷阱”的胚胎由于建立了錯誤的發(fā)育軸向而走向死亡。此外，研究組還進一步發(fā)現(xiàn)RBPJ在植入后的子宮中通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達對子宮基質(zhì)蛻膜進行改造，使子宮蛻膜的改造進程與胚胎軸向的延伸協(xié)調(diào)同步。這些證據(jù)表明RBPJ對圍植入期的子宮進行階段特異的改造，實現(xiàn)植入期胚胎的正確定向以及植入后蛻膜期的正常發(fā)育。
以上結(jié)果首次通過小鼠遺傳學模型揭示了植入初期胚胎-子宮軸向建立對胚胎發(fā)育的重要性，并首次證實了子宮信號可以指導胚胎植入時的正確定向。
該論文第一作者是動物所的張爽（助理研究員）和孔雙博（博士研究生），通訊作者為動物所的王海濱、段恩奎和陳琦。本文受科技部、自然基金委以及中科院項目支持。文章于6月27日在線發(fā)表于Cell Research: （Uterine Rbpj is required for embryonic-uterine orientation and decidual remodeling via Notch pathway-independent and -dependent mechanisms. Cell Research advance online publication 27 June 2014; doi: 10.1038/cr.2014.82 ）
參考閱讀：
Assheton R. On the Causes which lead to the Attachment of the Mammalian Embryo to the Walls of the Uterus. Q J Mic Sci 1894; 37:173-190.
Chen Q, Zhang Y, Elad D, Jaffa AJ, Cao Y, Ye X, Duan E. Navigating the site for embryo implantation: biomechanical and molecular regulation of intrauterine embryo distribution. Mol Aspects Med. 2013; 34(5):1024-42
RBPJ參與胚胎-子宮軸向建立的模式圖
