7月6日，國際學(xué)術(shù)期刊《自然—遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所王慧研究組與上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院劉穎斌教授、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院劉赟副教授等實(shí)驗(yàn)室合作的研究成果: Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway。該研究運(yùn)用全基因組外顯子測序和靶基因深度測序技術(shù)首次系統(tǒng)闡述膽囊癌基因突變譜，發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)膽囊癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因和信號(hào)通路，揭示ErbB信號(hào)通路的突變與膽囊癌病人預(yù)后顯著相關(guān)。
膽囊癌是惡性程度最高的消化道腫瘤之一，其發(fā)病具有典型的地域性、種族和性別差異性，女性發(fā)病率顯著高于男性。流行病學(xué)調(diào)查表明膽結(jié)石是膽囊癌最重要的高危誘發(fā)因素，尤其是伴發(fā)膽囊炎的患者；其他高危因素包括膽囊鈣化、膽囊息肉以及致癌物接觸。膽囊結(jié)石與營養(yǎng)代謝、飲食習(xí)慣、女性激素、肥胖、妊娠、高脂肪飲食、長期腸外營養(yǎng)、糖尿病、高脂血癥、肝硬化、溶血性貧血等多種因素有關(guān)。多數(shù)膽囊癌病人早期癥狀不典型，極易與膽結(jié)石相混淆，同時(shí)膽囊癌缺乏早期診斷的腫瘤標(biāo)志物，早期診斷率很低，一旦確診，多已至中晚期。由于膽囊癌具有惡性程度高、對(duì)放化療不敏感等生物學(xué)特征，目前治療主要依靠手術(shù)，總體預(yù)后極差。近年來我國膽囊癌發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)明顯上升趨勢，調(diào)查顯示，80％以上的膽囊癌患者生存不足一年，五年生存率僅為5%。因此明確膽囊癌的分子分型、尋找早期高敏靶標(biāo)，對(duì)有效預(yù)防和治療膽囊癌極為重要。
研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)57對(duì)膽囊癌患者的癌組織和相應(yīng)的癌旁正常組織進(jìn)行了全基因外顯子組測序和283個(gè)腫瘤相關(guān)靶基因深度測序，發(fā)現(xiàn)了C>T的堿基高頻顛換（transversion）現(xiàn)象，其中TP53 (47.1%)、KRAS (7.8%)、ERBB3 (11.8%)等基因在膽囊癌病人中呈現(xiàn)顯著的非沉默突變（non-silent mutation，F(xiàn)DR<0.05）。值得關(guān)注和有趣的是，研究首次發(fā)現(xiàn)了膽囊癌ErbB信號(hào)通路（包括EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 和下游相關(guān)基因，尤其是ERBB3基因高頻突變）突變在病人中最為顯著，在57份樣本中有21例存在該信號(hào)通路的突變（約占36.8%）且與病人的不良預(yù)后呈顯著正相關(guān)。
此外，研究人員采用RNA干擾和點(diǎn)突變過表達(dá)技術(shù)評(píng)估了野生型和突變型ERBB蛋白在細(xì)胞存活中的作用，證實(shí)了ERBB家族蛋白賦予了膽囊癌細(xì)胞生長和浸潤能力，而來源于腫瘤病人的突變體能進(jìn)一步促進(jìn)這一過程，這與已有報(bào)道在33-70%膽囊癌病人中出現(xiàn)ERBB2基因擴(kuò)增或過表達(dá)現(xiàn)象，并與癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)相結(jié)合，提示ErbB信號(hào)通路在膽囊癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要功能。由于ERBB受體及相關(guān)信號(hào)通路在多種腫瘤中異常激活，因此成為較為理想的抗癌藥物靶標(biāo)，多種ERBB受體或信號(hào)通路的靶向藥物已進(jìn)入臨床使用或處于臨床試驗(yàn)階段。基于這一重要發(fā)現(xiàn)，有望發(fā)現(xiàn)膽囊癌預(yù)防和治療的新途徑。
該研究在國際上首次系統(tǒng)揭示了膽囊癌相關(guān)的體細(xì)胞突變圖譜和關(guān)鍵的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因和信號(hào)通路，加深了對(duì)膽囊癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的了解，為膽囊癌病人臨床早診斷、早治療、早預(yù)測以及個(gè)體化醫(yī)療提供新靶點(diǎn)和新方案。
該項(xiàng)研究主要由劉穎斌課題組研究助理李茂嵐、劉赟課題組博士后張周、及王慧研究組博士后李曉光在三位導(dǎo)師指導(dǎo)下共同完成，并得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院等部門的基金資助。
ERBB家族基因及ErbB信號(hào)通路在膽囊癌中發(fā)生顯著地非沉默突變且與病人不良預(yù)后相關(guān)
