7月7日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所劉光慧研究組及其合作者在Nature Communication 雜志發(fā)表了關(guān)于范可尼貧血癥（Fanconi Anemia，F(xiàn)A）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的新成果，首次提出多組織干細(xì)胞加速衰老或衰竭是FA的根本性病因，并基于此發(fā)展出相應(yīng)的干細(xì)胞、基因和藥物治療策略。

　　FA屬先天再生障礙性貧血，為嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳病，是由編碼FA通路系列DNA修復(fù)蛋白的基因發(fā)生突變所致。臨床表現(xiàn)為骨髓造血功能衰竭、多發(fā)性先天畸形及腫瘤易感性增加等。目前臨床上尚無針對(duì)FA的有效治療藥物。

　　體細(xì)胞重編程和基因組靶向編輯技術(shù)的結(jié)合為治療遺傳性血液疾病帶來了希望。但對(duì)FA而言，該治療策略一直以來面臨著難以克服的技術(shù)瓶頸。首先，F(xiàn)A通路的缺陷構(gòu)成了體細(xì)胞重編程的嚴(yán)重障礙，科學(xué)家一度認(rèn)為FA患者的體細(xì)胞是無法被直接重編程的。人們迄今尚無法衍生出非基因組整合型（integration-free）的FA誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）。其次，F(xiàn)A的體細(xì)胞缺乏有效的DNA同源重組機(jī)制，故而增加了原位矯正其致病基因突變的難度。

　　在該項(xiàng)研究中，劉光慧團(tuán)隊(duì)從克服體細(xì)胞重編程所伴隨的細(xì)胞衰老入手，首次利用非基因組整合技術(shù)實(shí)現(xiàn)了FA成纖維細(xì)胞的表觀遺傳重編程。同時(shí)，研究人員還突破了DNA同源重組效率低下的技術(shù)障礙，在FA-iPSC中成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)致病基因FANCA的靶向矯正。安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，整個(gè)重編程和基因矯正過程最大限度地保持了患者基因組的完整性。研究還揭示了FA患者發(fā)生嚴(yán)重再生障礙性貧血的根源，即不僅歸因于造血干細(xì)胞的過早衰竭，還與骨髓造血微環(huán)境間充質(zhì)干細(xì)胞的加速衰老密切相關(guān)。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞的缺陷有效解釋了FA所伴隨的多發(fā)性先天畸形（如骨發(fā)育畸形等）。最后，攜帶FANCA突變的神經(jīng)干細(xì)胞表現(xiàn)為向神經(jīng)元定向分化能力的減弱及腫瘤相關(guān)基因的激活，從而為FA相關(guān)的頭小畸形、智力發(fā)育遲緩和腦部腫瘤等表型提供了理論依據(jù)。

　　該研究不僅在人類組織干細(xì)胞水平揭示了FA的新型病因?qū)W基礎(chǔ)，而且為FA的干預(yù)和治療提供了全新的研究平臺(tái)和解決方案。結(jié)果顯示，靶向矯正FANCA基因突變可以從根本上逆轉(zhuǎn)FA的病理表型，使干細(xì)胞的DNA修復(fù)能力、基因表達(dá)譜、“干性”及其它功能得以恢復(fù)。這樣，經(jīng)遺傳修復(fù)的造血干細(xì)胞可能在將來被應(yīng)用于自體移植，以治療FA病人的骨髓衰竭和再障性貧血（疾病最大死因）。更為重要的是，該研究利用人類疾病模型成功地篩選得到了可抑制FA干細(xì)胞加速衰老或衰竭的新型小分子化合物。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，這些化合物具有抑制FA細(xì)胞表達(dá)炎性因子和促凋亡因子的活性。由于iPSC向造血干細(xì)胞的定向分化及后續(xù)的細(xì)胞移植的方法尚不成熟，因此基于FA人類疾病模型所篩選獲得的候選化合物（藥物）可能更有希望在短期內(nèi)應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)和治療。

　　迄今為止，劉光慧團(tuán)隊(duì)已成功建立兒童早衰癥、核纖層疾病、貧血癥和帕金森氏癥等人類疾病的干細(xì)胞研究模型和藥物評(píng)價(jià)體系。這一最新成果將為建立新型的FA的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究模式奠定基礎(chǔ)。

　　劉光慧研究員和美國(guó)Salk研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授為論文的共同通訊作者。研究得到科技部、基金委及中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略先導(dǎo)專項(xiàng)等資助，相關(guān)研究成果已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利。

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基于干細(xì)胞技術(shù)的范可尼貧血癥的機(jī)理研究和治療策略