7月15日，國際學術期刊Cancer Cell 在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所胡榮貴研究組的最新研究成果Ubiquitylation of Autophagy Receptor Optineurin by HACE1 Activates Selective Autophagy for Tumor Suppression，研究發(fā)現具有腫瘤抑制活性的泛素連接酶HACE1，通過介導細胞自噬受體蛋白Optineurin (OPTN)的泛素化修飾，促進細胞自噬受體復合物形成，“激活”細胞自噬，從而抑制腫瘤細胞增殖的分子機制。
自噬 (Autophagy) 途徑是細胞對胞內的大分子物質的包被、吞噬后在溶酶體中降解的過程。自噬最早被認為是非選擇性的，而近期研究發(fā)現由于自噬受體蛋白的存在而對自噬底物的進行分選、運輸而選擇性的靶向后者的降解，從而賦予依賴自噬降解的蛋白質穩(wěn)態(tài)極其精密的動態(tài)調控。目前已知的蛋白質受體蛋白如p62/SQSTM1、OPTN等有約十種左右，已知這些自噬受體蛋白的基因突變或缺失與多種人類疾病相關，這些疾病表現各異卻也有部分共同的特點。OPTN由于其基因的某些位點的突變最早被發(fā)現與人類的各型青光眼有關而得名。近來，OPTN的另一些基因位點的突變被發(fā)現與肌萎縮側索性硬化癥(ALS) 或Paget’s 骨系統(tǒng)疾病有關。已知OPTN 蛋白參與調節(jié)細胞內重要的免疫信號通路、細胞極性及細胞自噬等，但其機理尚不清楚。關于這些自噬受體蛋白本身的修飾及功能調控，以及自噬受體蛋白之間的相互作用及其組織方式是否和如何形成復合物等目前了解還很初步，成為當前自噬領域的研究熱點之一。
博士生劉征兆、陳朋、中山醫(yī)院高虹博士等發(fā)現具有腫瘤抑制活性的泛素連接酶HACE1能夠與 OPTN 蛋白直接相互作用，并催化OPTN的多泛素化，被泛素化的OPTN被 p62 的泛素結合結構域識別并形成大的自噬受體蛋白復合物，顯著增加細胞內自噬途徑降解蛋白質的通量從而“激活”細胞自噬。這提示細胞內泛素化信號系統(tǒng)調節(jié)細胞選擇性自噬的一種新的模式。有趣的是，OPTN蛋白經HACE1介導的以泛素K48方式連接的泛素鏈修飾后主要通過溶酶體依賴的自噬途徑被降解。這個發(fā)現不同于“泛素K48連接的多泛素鏈只靶向底物進入蛋白酶體降解”的經典知識�；诖罅颗R床樣本的數據進一步表明，HACE1和OPTN在肝癌、胃癌等腫瘤組織中的高發(fā)突變或低表達。而在多種腫瘤細胞中恢復HACE1-OPTN軸心可以激活自噬而顯著抑制腫瘤增殖。HACE1-OPTN功能缺陷導致其調控的自噬底物累積，這些累積的底物可能成為相關腫瘤分型的分子標志物。該項進展為進一步研究OPTN的生理作用及其突變的病理意義提供了新的研究視角，也可能有助于以細胞自噬為靶向的腫瘤抑制藥物開發(fā)。
該項工作的完成過程中，得到了國內外多個課題組重要的支持和幫助：哈佛醫(yī)學院Daniel Finley教授，中科院上海生科院生化與細胞所季紅斌、阮康成、李林等實驗室，復旦大學附屬中山醫(yī)院孫一紅、陳世耀、鄒健實驗室，安徽醫(yī)科大學劉曉穎、范禮斌實驗室，第二軍醫(yī)大學程樹群教授，東京都醫(yī)學科學研究所Masaaki Komatsu教授，新澤西癌癥研究所的Eileen White教授等。上海生科院生化與細胞所曾嶸、李青潤、惠利健、李黨生研究員，法蘭克福生化所Ivan Dikic教授，美國國立研究所劉正剛教授，耶魯大學吳殿青教授等也提供了非常有益的建議和幫助。該項研究工作得到了中科院“百人計劃”、國家科技部、國家自然科學基金委、徐匯中心醫(yī)院癌癥研究中心、中科院神經所開放課題、中科院重大儀器研發(fā)專項等經費支持。
HACE1泛素化自噬受體蛋白OPTN激活細胞自噬抑制腫瘤的分子機制示意圖：泛素連接酶HACE1介導自噬受體OPTN的泛素化，促進OPTN與 p62 的相互作用并形成大的自噬受體蛋白復合物，顯著增加細胞內自噬途徑降解被氧化損傷的蛋白質的通量，從而“激活”細胞自噬、抑制腫瘤增殖。
