二甲雙胍、噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物都具有調(diào)控線粒體的功能，并且其抗糖尿病的作用與抑制線粒體呼吸從而調(diào)控細(xì)胞能量狀態(tài)有關(guān)。線粒體功能調(diào)節(jié)劑展現(xiàn)了改善代謝綜合癥的有利效應(yīng)，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李佳研究組利用線粒體復(fù)合物Ш的抑制劑嘧菌酯（azoxystrobin，AZOX，一種常用農(nóng)藥）作為工具化合物，發(fā)現(xiàn)其改善高脂誘導(dǎo)胰島素抵抗小鼠的糖脂代謝紊亂，增加對(duì)胰島素的敏感性。該研究結(jié)果為線粒體復(fù)合物Ш的抑制劑改善代謝綜合癥提供了證據(jù)，為進(jìn)一步闡明線粒體功能調(diào)節(jié)和代謝綜合癥的關(guān)系提供線索。
此項(xiàng)研究工作顯示，AZOX在細(xì)胞水平促進(jìn)了L6肌管細(xì)胞以及3T3-L1脂肪細(xì)胞的葡萄糖吸收；抑制了HepG2細(xì)胞的脂肪酸合成以及小鼠肝原代細(xì)胞胰島素刺激的脂肪酸合成；AZOX對(duì)糖脂代謝的調(diào)控機(jī)制可能依賴于AMPK信號(hào)通路；另外AZOX抑制了3T3-L1脂肪前體細(xì)胞的分化以及分化成熟的3T3-L1脂肪細(xì)胞的脂累積。
初級(jí)的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示AZOX在大鼠體內(nèi)生物利用度為10.6%以及藥物清除半衰期為2.52小時(shí)。整體動(dòng)物水平的藥效學(xué)研究表明，急性單次給藥AZOX提高了C57BL/6J小鼠的呼吸熵，說(shuō)明AZOX使小鼠更加偏好利用葡萄糖；多次給藥AZOX降低了高脂誘導(dǎo)胰島素抵抗小鼠的體重和白色脂肪組織的重量，降低了肝臟和骨骼肌的甘油三脂含量，增加了葡萄糖負(fù)荷后的處置能力并改善了胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。
該項(xiàng)工作由在職博士研究生高安慧完成，于2014年4月發(fā)表于BBA-General Subject，是研究組“線粒體功能調(diào)節(jié)作為代謝性疾病治療新策略”研究課題的重要組成部分，獲國(guó)家自然科學(xué)基金和科技部“973”計(jì)劃的資助。
上海藥物所發(fā)現(xiàn)線粒體復(fù)合物Ⅲ抑制劑嘧菌酯改善代謝綜合癥
