許多生長因子及其受體參與了腫瘤的血管新生，其中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factors，VEGFs）及其受體（vascular endothelial growth factor receptors，VEGFRs）起主要作用。特別是VEGF所介導(dǎo)的VEGFR-2信號(hào)通路，促進(jìn)了一些新血管形成所需的內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)，如細(xì)胞增殖、遷移和存活。
由于VEGF/VEGFR-2信號(hào)通路在腫瘤血管的生成中起重要作用，因此，阻斷VEGF/ VEGFR-2信號(hào)通路已經(jīng)成為治療癌癥的一種有吸引力的途徑。目前已有六個(gè)可有效抑制VEGFR-2的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑上市，用于治療腎癌、肝癌、胃腸道間質(zhì)瘤等各種癌癥。
中國科學(xué)院上海藥物研究所段文虎和丁健研究團(tuán)隊(duì)通過緊密合作，利用linifanib (ABT-869)為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的萘酰胺類VEGFR-2抑制劑。在這類抑制劑中，代表高活性化合物14c在酶和細(xì)胞水平均顯示出很強(qiáng)的抑制活性。激酶譜測(cè)試表明，14c是一個(gè)多靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)VEGFR-1, PDGFR-β 和RET也有較強(qiáng)的抑制活性。此外，化合物14c在HUVEC管腔形成實(shí)驗(yàn)中，顯示出較強(qiáng)的抗內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成能力。
該項(xiàng)工作藥物化學(xué)研究主要由上海藥物所科研人員呂永聰和劉婷完成，藥理學(xué)部分主要由李夢(mèng)園和童林江等完成。研究結(jié)果于2月24日在線發(fā)表在美國化學(xué)會(huì)藥物化學(xué)通訊期刊ACS Medicinal Chemistry Letters上。
Discovery of a New Series of Naphthamides as Potent VEGFR-2Kinase Inhibitors.
