AMP依賴性蛋白激酶（AMPK）是細(xì)胞內(nèi)的能量感受器，一旦被激活會開啟細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ATP的通路，關(guān)閉細(xì)胞內(nèi)消耗ATP的生物合成通路。這意味著AMPK可以作為治療和預(yù)防二型糖尿病的潛在藥物靶點(diǎn)。然而近幾年來只有少量的AMPK直接激活劑被報(bào)道，這可能部分源自經(jīng)典測活方法如濾紙法的高成本和低通量的特性。
HTRF（均相時(shí)間分辨熒光）技術(shù)近幾年來被應(yīng)用于激酶活性檢測，其具有低成本、高通量、易操作和重復(fù)性好的特點(diǎn)。利用這一篩選方法，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究人員發(fā)現(xiàn)并結(jié)構(gòu)優(yōu)化了一個(gè)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)來源的系列AMPK直接變構(gòu)激活劑：原人參二醇（PPD），它是在針對AMPK異源三聚體α2β1γ1激活劑的篩選中被發(fā)現(xiàn)的。
人參已經(jīng)有兩千多年的藥用歷史，其主要成份人參皂苷具有多種藥理活性，包括降血脂、抗糖尿病、抗氧化、抗抑郁和抗癌等�；谌藚⒃碥盏拇x研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，原人參二醇（PPD）是人參皂苷在人體內(nèi)主要的血漿代謝產(chǎn)物，因此原人參二醇（PPD）可能具有潛在的降血脂和抗糖尿病的作用。而它對AMPK的激活效果為它的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)提出了新的藥理機(jī)制。
研究人員基于其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成了一系列衍生物，評價(jià)其對AMPK的激活能力，并基于構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化。研究人員更進(jìn)一步在人肝癌細(xì)胞中評價(jià)化合物的作用，發(fā)現(xiàn)其可以在不影響線粒體膜電位的基礎(chǔ)上激活A(yù)MPK，從而排除了其通過抑制線粒體呼吸來間接激活A(yù)MPK的可能。同時(shí)這一系列的化合物還能夠通過激活A(yù)MPK來抑制細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的合成。
該項(xiàng)研究工作是在胡立宏、李佳和李靜雅研究員的指導(dǎo)和支持下，由劉軍華博士、陳達(dá)鍇博士及其實(shí)驗(yàn)室同仁共同完成。文章發(fā)表在《歐洲藥物化學(xué)雜志》(European Journal of Medicinal Chemistry 79 (2014) 340-349)上。
人參皂苷在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物
