靶向抑制泛素-蛋白酶體降解通路（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）已成功應用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。中國科學院上海藥物研究所李佳課題組通過建立Ub-G76V-YFP的UPP報告基因細胞篩選模型，發(fā)現(xiàn)麻風樹來源的Curcusone D是UPP通路抑制劑，在多發(fā)性骨髓瘤細胞系上顯示出良好的抑制細胞生長和誘導細胞凋亡的能力。
機制研究顯示Curcusone D可以誘導蛋白多泛素鏈的聚集，但體外和體內(nèi)實驗證實其并不能直接抑制蛋白酶體活性。有趣的是，經(jīng)Curcusone D作用的細胞中，單泛素蛋白分子含量顯著降低。利用泛素-羅丹明110底物的化學發(fā)光法檢測發(fā)現(xiàn)，Curcusone D可顯著減弱細胞中去泛素化酶（DUBs）活性。隨之用細胞內(nèi)DUBs活性位點定點結合探針HA-Ub-VS檢測發(fā)現(xiàn)多種DUBs的活性均受到抑制。以上實驗結果表明Curcusone D是一種新型的DUBs部分選擇性抑制劑。
事實上，Curcusone D能夠顯著引起ROS產(chǎn)生，ROS 的產(chǎn)生與DUBs的抑制和細胞毒性作用密切相關。ROS抑制劑NAC能夠極大程度地逆轉Curcusone D對DUBs與UPP的抑制以及腫瘤細胞生長抑制和細胞凋亡。最后，研究人員評估Curcusone D與蛋白酶體抑制劑藥物bortezomib的聯(lián)用效果，結果顯示在多發(fā)性骨髓瘤細胞系上，二者聯(lián)合用藥具有明顯的協(xié)同效應。
該研究為提高麻風樹在抗腫瘤方面的應用，促進氧化應激調(diào)控DUBs概念的理解，以及推動不同UPP抑制劑的聯(lián)合用藥策略提供了參考。該項工作已于今年6月發(fā)表于BiochimBiophysActa-General Subjects，在國家自然科學基金委和國家科技重大專項（2012ZX09301001-004）資助下完成。
天然產(chǎn)物Curcusone D抑制泛素-蛋白酶體降解通路及抗多發(fā)性骨髓瘤作用機制示意圖
