7月28日，中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所李斌課題組與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕職業(yè)病科呂玲團(tuán)隊(duì)合作完成的研究論文“The E3 deubiquitinase USP17 Is a positive regulator of ROR γt in Th17 cells”（《確定E3去泛素化酶USP17是一個(gè)調(diào)控RORγt的正調(diào)節(jié)因子》）在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Biological Chemistry（《生物化學(xué)雜志》）上在線發(fā)表。該項(xiàng)研究通過(guò)基礎(chǔ)與臨床合作，揭示了去泛素化酶USP17介導(dǎo)RORγt穩(wěn)定性的正反饋通路，對(duì)進(jìn)一步深入理解炎癥環(huán)境下IL-17+CD4+ Th17細(xì)胞功能調(diào)節(jié)具有重要指導(dǎo)性意義。

　　Th17細(xì)胞是一類介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的T細(xì)胞亞群，分泌IL-17A，IL-17F等多種炎性因子從而發(fā)揮炎性效應(yīng)，能夠清除一些不能被Th1或Th2細(xì)胞有效清除的胞外病原體，Th17細(xì)胞通過(guò)TCR信號(hào)激活分化且需要TGF-β和IL-6共同參與，在人源細(xì)胞中IL-1β能夠和IL-6或IL-23更有效地誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞。Th17的分化過(guò)程大體分3步：1、TGF-β和IL-6共同參與Th17細(xì)胞分化的啟動(dòng)；2、Th17細(xì)胞自身產(chǎn)生的IL-21進(jìn)一步放大分化過(guò)程；3、IL-23穩(wěn)定Th17的表型和功能。

　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種臨床常見(jiàn)的自身免疫性疾病，患者發(fā)生慢性炎癥的主要特征是輔助性T 細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞的過(guò)度活化，造成大量抗體和免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，常伴有多系統(tǒng)多臟器的損害。以往研究普遍認(rèn)為Th1 和Th2 細(xì)胞過(guò)度活化是引起自身免疫性疾病的主要病理機(jī)制，但隨著近年來(lái)對(duì)Th17 細(xì)胞分化及功能的深入研究，發(fā)現(xiàn)Th17 在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中也起著至關(guān)重要的作用。特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt決定Th17細(xì)胞分化并特異性誘導(dǎo)促炎炎癥因子IL-17的表達(dá)。上海巴斯德所分子免疫學(xué)研究組碩博連讀研究生楊靜和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕職業(yè)病科碩士生韓磊等在李斌研究員和呂玲主任醫(yī)師的指導(dǎo)下，通過(guò)功能性篩選發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP17可在蛋白翻譯后修飾水平促進(jìn)RORγt 蛋白去泛素化，增強(qiáng)其穩(wěn)定性，促進(jìn)Th17細(xì)胞中炎性因子IL-17的產(chǎn)生, 從而參與SLE發(fā)病。臨床觀察到系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人外周血CD4+T細(xì)胞中USP17水平上升，與炎癥因子IL-17A和IL-17F上調(diào)成正相關(guān)，這與基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)USP17可以上調(diào)RORγt，從而介導(dǎo)IL-17的轉(zhuǎn)錄激活相一致，為下一步有關(guān)系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療相關(guān)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供了新的藥物靶點(diǎn)。

　　此項(xiàng)研究首次揭示了RORγt蛋白穩(wěn)定性受蛋白翻譯后修飾即去泛素化調(diào)節(jié)，并鑒定出其去泛素化酶USP17，獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部“973”等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。

　　圖：去泛素化酶USP17是一個(gè)穩(wěn)定RORγt及其活性的正調(diào)節(jié)因子。 A. USP17上調(diào)RORγt介導(dǎo)的IL-17的轉(zhuǎn)錄激活活性。B. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人外周血CD4 T細(xì)胞中USP17水平上升，與炎癥因子IL-17A和IL-17F上調(diào)正相關(guān)。