8月5日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所馮英研究組的最新研究進(jìn)展：BCLAF1 and its splicing regulator SRSF10 regulate the tumorigenic potential of colon cancer cells。該研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Bcl-2 -associated transcription factor 1, BCLAF1)全長(zhǎng)蛋白及其mRNA 剪接調(diào)控蛋白SRSF10具有促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和存活能力的重要作用。

　　腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，許多腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)受mRNA選擇性剪接的調(diào)節(jié)。mRNA特定剪接模式的轉(zhuǎn)換以及異常選擇剪接事件的發(fā)生，可能是致癌的主要機(jī)制之一。結(jié)直腸癌作為最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害人們的生命健康。近20年來，結(jié)直腸癌的治療方法已經(jīng)取得一定的進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。深入探討結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制將有利于尋找新的治療靶標(biāo)和治療策略，為個(gè)體化治療提供線索。

　　據(jù)報(bào)道，BCLAF1參與了包括細(xì)胞凋亡在內(nèi)的多個(gè)生物學(xué)過程。盡管已經(jīng)鑒別出BCLAF1存在幾種mRNA剪接異構(gòu)體，但是對(duì)于其剪接調(diào)控機(jī)制以及選擇性剪接對(duì)于其功能的影響仍知之甚少。SRSF10是一個(gè)重要的mRNA選擇性剪接調(diào)控蛋白，馮英組之前的研究發(fā)現(xiàn)，SRSF10可以通過調(diào)控選擇性剪接，在脂肪組織發(fā)育成熟過程中發(fā)揮調(diào)控作用（Mol Cell Biol 2014）；另外， SRSF10在細(xì)胞內(nèi)通過調(diào)節(jié)一系列剪接事件，在細(xì)胞應(yīng)激中也發(fā)揮重要的調(diào)控作用（Nucleic Acids Res 2014， Genomics Data 2014）。但對(duì)于SRSF10在腫瘤發(fā)展中的作用不甚清楚。

　　該項(xiàng)研究中，博士研究生周雪霞等人在馮英研究員的指導(dǎo)下，與營(yíng)養(yǎng)所方靖研究員、中山醫(yī)院吳國(guó)豪教授合作，以100例臨床結(jié)直腸癌樣本為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)BCLAF1 exon5a區(qū)域在結(jié)直腸癌組織中特異性高比例接入。在功能上，包含exon5a外顯子所生成的BCLAF1-L全長(zhǎng)蛋白具有促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和存活能力的作用；在剪接機(jī)制上，剪接調(diào)控蛋白SRSF10可以特異性結(jié)合于exon5a區(qū)域從而促進(jìn)該區(qū)域的剪接接入；進(jìn)一步地研究表明，SRSF10本身在結(jié)腸癌細(xì)胞中也發(fā)揮著促癌功能，并且其功能的發(fā)揮大部分依賴于對(duì)BCLAF1 exon5a的剪接調(diào)控；SRSF10在臨床結(jié)直腸癌樣本中表達(dá)上調(diào)，與BCLAF1 exon5a的接入比例呈現(xiàn)正相關(guān)，二者均與結(jié)直腸癌的惡性程度相關(guān)聯(lián)。

　　該研究工作證明剪接蛋白 SRSF10 可以通過調(diào)控 BCLAF1 等下游靶基因mRNA的選擇性剪接，從而在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要功能，研究從選擇性剪接層面突出了BCLAF1剪接產(chǎn)物在功能上的差異性。這一工作不僅有助于深入了解結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制，并且也為將來的診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)和思路。

　　該項(xiàng)工作得到了中科院、國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委等經(jīng)費(fèi)支持。