肝臟是動(dòng)物體內(nèi)最大的消化腺和物質(zhì)能量代謝的中心站，在調(diào)控脂肪的吸收、氧化分解和合成中起關(guān)鍵作用。非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是目前人體最常見(jiàn)的慢性肝病，常與過(guò)度饑餓、糖尿病、肥胖癥、心血管病變等引起的代謝紊亂密切相關(guān)。迄今，人們尚不很清楚在正常生理和病理?xiàng)l件下NAFLD形成的細(xì)胞內(nèi)分子調(diào)控機(jī)制。
在前期研究中，中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所崔宗斌學(xué)科組獲得一個(gè)插入突變斑馬魚(yú)品系（Gu等，2013；Journal of Genetics and Genomics, 40: 523-531），單拷貝外源基因插入到slc7a3a基因的第二個(gè)外顯子內(nèi)，造成該基因表達(dá)的缺失突變。他們的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Slc7a3a是一個(gè)膜蛋白，在向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)精氨酸過(guò)程中起關(guān)鍵作用，而精氨酸是細(xì)胞內(nèi)合成信號(hào)分子NO的前體。在正常飼養(yǎng)條件下斑馬魚(yú)slc7a3a 純合突變體能夠正常生長(zhǎng)和繁育，但在短期饑餓后會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的脂肪肝病變。
在此基礎(chǔ)上，他們深入研究了饑餓狀態(tài)下突變體肝臟中脂肪酸積累的分子調(diào)控機(jī)制。主要結(jié)果如下：1）由于缺少精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體Slc7a3a，導(dǎo)致突變體肝細(xì)胞內(nèi)精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，NO合成受到顯著抑制；2）NO合成減少直接導(dǎo)致下游cGMP信號(hào)分子合成的減少，并進(jìn)一步抑制AMPK的磷酸化；3）AMPK活性降低可抑制肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α和PPARα的表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪酸β-氧化關(guān)鍵酶CPT-1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸氧化受阻，同時(shí)肝細(xì)胞的脂肪酸合成能力顯著增強(qiáng)。因此，饑餓狀態(tài)下突變體肝臟細(xì)胞中的脂肪酸積累是脂肪酸氧化受阻和脂肪酸合成能力增強(qiáng)的結(jié)果（如圖）。
他們還發(fā)現(xiàn)，遺傳抑制小鼠肝組織的Slc7a3基因和人正常肝細(xì)胞系L02的 SLC7A3基因表達(dá)，同樣導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)NO-AMPK-PPARα信號(hào)通路活性受阻和大量的脂肪酸積累。因此，該研究揭示NO-AMPK-PPARα信號(hào)通路在調(diào)控脊椎動(dòng)物肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸氧化分解和合成中起著關(guān)鍵作用。
該研究由博士生辜麒麟等人完成，通訊作者為崔宗斌研究員。相關(guān)論文Genetic ablation of solute carrier family 7a3a leads to hepatic steatosis in zebrafish during fasting 已于8月8日在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Hepatology。該研究得到科技部重點(diǎn)基礎(chǔ)研究計(jì)劃、自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和淡水生態(tài)與生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
Slc7a3a經(jīng)NO-AMPK-PPARα s信號(hào)通路調(diào)控脂肪酸的氧化
