手性非天然氨基酸是許多藥物分子和天然產(chǎn)物的合成砌塊，將非天然氨基酸結(jié)構(gòu)片段引入醫(yī)藥分子和天然產(chǎn)物中，能夠改善藥物的理化性質(zhì)以及藥代動(dòng)力學(xué)特性，提高其成藥性。但是非天然氨基酸結(jié)構(gòu)多樣，且具有多個(gè)手性中心，其傳統(tǒng)合成工藝十分復(fù)雜、反應(yīng)步驟多、收率低、立體選擇性差。鎳螯合物誘導(dǎo)不對(duì)稱合成方法已成為該類化合物高效高立體選擇性合成的重要策略之一。
中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所科研人員一直致力于鎳螯合物誘導(dǎo)手性非天然α-和β-氨基酸的研究工作。運(yùn)用“鎳螯合物誘導(dǎo)不對(duì)稱合成非天然氨基酸”的方法學(xué)研究策略，成功構(gòu)建并合成了一系列結(jié)構(gòu)多樣、種類豐富的非天然手性氨基酸化合物庫(kù)，為藥物活性化合物的快速制備打下了堅(jiān)實(shí)的化學(xué)基礎(chǔ)。
在成功制備α,β-二氨基氨基酸、3-氨基天冬氨酸、4-取代谷氨酸、含三氟甲基鏈狀氨基酸、β-取代-α,γ-二氨基氨基酸以及β-取代色氨酸的基礎(chǔ)上，引入C-H活化反應(yīng)研究策略，成功利用雜環(huán)偶聯(lián)反應(yīng)制備3-吲哚甘氨酸及其衍生物(Chem. Commun. 2013, 49, 2575-2577)，運(yùn)用交叉脫氫偶聯(lián)(CDC)反應(yīng)構(gòu)建四氫異喹啉-1-甘氨酸及其衍生物(J. Org. Chem. 2013, 78, 11204−11212)。該系列研究成果的發(fā)表，引起了國(guó)內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注和好評(píng)，分別應(yīng)Current Pharmaceutical Design 和 Chimia 雜志主編的邀請(qǐng)，先后為其撰寫鎳螯合物誘導(dǎo)不對(duì)稱合成氨基酸的研究綜述(Curr. Pharma. Design 2010, 16, 1252-1259.和Chimia 2011, 65, 919-924.)，其中第二篇被選為當(dāng)期雜志（Chemistry in China）的封面文章。
傳統(tǒng)的β-氨基酸合成方法工藝復(fù)雜、合成的β-氨基酸結(jié)構(gòu)單一，不能滿足生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)?beta;-氨基酸結(jié)構(gòu)多樣性的需求�？蒲腥藛T在前期研究工作的基礎(chǔ)上，首次開發(fā)了“一鍋兩步法”制備β-氨基酸等當(dāng)體鎳螯合物（J. Org. Chem. 2007, 72, 8932-8934.），并通過將該螯合物與鹵代試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，成功構(gòu)建了α,α-雙取代-β-氨基酸類衍生物（J. Org. Chem. 2010, 75, 1717-1722.）。另外，通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)和Diels-Alder反應(yīng)，成功構(gòu)建了α-取代β2-氨基酸（J. Org. Chem. 2011, 76, 6649-6656.）以及含有多個(gè)手性中心的環(huán)狀β-氨基酸類衍生物（Amino Acids 2013, 44, 791-796.）。
為了大規(guī)模制備手性非天然β-取代β-氨基酸，該課題組近期首次實(shí)現(xiàn)N,C-無保護(hù)的β-氨基酸化學(xué)拆分方法。此方法突破以往利用鎳螯合物氨基酸等當(dāng)體不對(duì)稱合成非天然氨基酸的研究思路，設(shè)計(jì)了結(jié)構(gòu)新穎、通用易得的手性配體，在金屬鎳的介導(dǎo)下與消旋的β-氨基酸中構(gòu)型匹配的氨基酸發(fā)生高選擇性的螯合反應(yīng)，再通過簡(jiǎn)單水解釋放對(duì)映純的β-氨基酸，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)消旋β-氨基酸的手性拆分。該方法填補(bǔ)了化學(xué)拆分N,C-無保護(hù)的β-氨基酸領(lǐng)域的空白，為工業(yè)上大規(guī)模制備手性非天然β-取代β-氨基酸提供了新方法。除此之外，此方法具有操作簡(jiǎn)單、立體化學(xué)選擇性強(qiáng) (dr > 99:1)、底物使用范圍廣、手性配體可回收、易于工業(yè)生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，研究人員還將此方法應(yīng)用于抗糖尿病藥物西他列汀的不對(duì)稱合成。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angewandte Chmie 雜志上(Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7883 –7886)。
該系列研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)的大力支持。
通過不同配體的鎳螯合物化學(xué)合成、拆分手性非天然α-和β-氨基酸
