高壓、高鹽及低溫的深海環(huán)境曾被認(rèn)為是生命的荒漠。隨著海洋科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)深海的探索能力日益增強(qiáng)，發(fā)現(xiàn)了深海（甚至萬米深的馬里亞拉海溝）也有微生物的生命活動(dòng)，并從深海沉積物樣品中分離鑒定了多個(gè)種屬的放線菌。基因組測序表明，一些深海來源的放線菌基因組中還蘊(yùn)藏著許多次級(jí)代謝產(chǎn)物合成基因簇，但大部分基因簇通常不表達(dá)，因此，其代謝產(chǎn)物潛力還有待深入挖掘。近年來，基因組挖掘技術(shù)、轉(zhuǎn)錄組挖掘技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及這些技術(shù)的組合，已經(jīng)成功激活了部分生物合成基因簇，獲得了相應(yīng)產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。盡管如此，傳統(tǒng)意義上的改變菌株培養(yǎng)條件的方法仍是激活“沉默”基因簇的一種有效方法。 

　　中國科學(xué)院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在過去十年內(nèi)，依托基金委的南海開放航次和印度洋航次，已經(jīng)積累了大量深海來源的可培養(yǎng)放線菌。研究人員對(duì)一株深海來源的鏈霉菌SCSIO 03032進(jìn)行了系統(tǒng)的次級(jí)代謝產(chǎn)物生產(chǎn)潛力的挖掘，從該株鏈霉菌中共分離得到21個(gè)次級(jí)代謝產(chǎn)物，含15個(gè)新化合物。 

　　Streptomyces sp. SCSIO 03032由張偲研究員課題組的田新朋博士提供，分離自印度洋孟加拉灣深達(dá)3412米的海底沉積物樣品（來自2010年春季的印度洋航次）。研究人員發(fā)現(xiàn)，該菌在不同的培養(yǎng)條件下可生成不同的代謝產(chǎn)物。當(dāng)將該菌培養(yǎng)于改良的A1BFe + C培養(yǎng)基中時(shí)，發(fā)現(xiàn)它可以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎獨(dú)特的雙吲哚螺環(huán)生物堿spiroindimicins A-D，已知化合物lynamicins A和D，其中 spiroindimicin B具有中等的細(xì)胞毒活性（Organic Letters 2012, 14, 3364-3367）。這些化合物發(fā)表后，被天然產(chǎn)物領(lǐng)域內(nèi)的綜述性期刊Natural Product Reports（"Hot off the press", 2012, 29, 1033-1037）列為熱點(diǎn)化合物。 

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，在相同的培養(yǎng)條件下，該菌還能生產(chǎn)α-pyridone類抗生素mer-A2026B和piericidin A1。Piericidin A1是線粒體和細(xì)菌NADH-泛醌氧化還原酶的強(qiáng)效抑制劑。通過基因組掃描，研究人員定位了piericidin A1的生物合成基因簇，闡明了羥化酶Pie E和甲基化酶Pie B2的生物學(xué)功能，并從ΔpieE突變株中獲得了一個(gè)新的C-2/C-3環(huán)氧的α-pyridone類抗生素piericidin E1（Organic Letters 2014, 16, 734-739）。 

　　最近，研究人員進(jìn)一步通過擴(kuò)大規(guī)模培養(yǎng)SCSIO 03032，從改良的A1BFe + C培養(yǎng)基中繼續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些微量成分，包含7個(gè)新的吲哚生物堿類化合物，經(jīng)鑒定為結(jié)構(gòu)獨(dú)特的去芳構(gòu)化雙吲哚生物堿indimicins A-E及新的類似物lynamicins F和G （Journal of Natural Products, DOI: 10.1021/np500362p）。 

　　為深入發(fā)掘菌株SCSIO 03032的次級(jí)代謝產(chǎn)物合成潛力，研究人員系統(tǒng)檢測了其在7個(gè)不同培養(yǎng)條件下的代謝圖譜。在改良的ISP3培養(yǎng)基中，該菌能生產(chǎn)三個(gè)新的大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素heronamides D-F（Journal of Natural Products, 2014, 77, 388-391）。 

　　Streptomyces sp. SCSIO 03032是一株深海來源的鏈霉菌，進(jìn)一步對(duì)其基因組測序分析表明它還含有26種可能編碼次級(jí)代謝產(chǎn)物的基因簇。研究人員已經(jīng)定位了spiroindimicins A-D，indimicins A-E等含有獨(dú)特的螺環(huán)或去芳構(gòu)化吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)化合物的基因簇，正在研究它們的生物合成機(jī)理。這些化合物不僅豐富了吲哚生物堿的化學(xué)多樣性，也為生物化學(xué)家解析深海放線菌中存在的獨(dú)特的酶學(xué)機(jī)制提供了材料及支持。他們的工作也再次表明，深海來源的放線菌能有潛力生產(chǎn)結(jié)構(gòu)獨(dú)特和多樣的代謝產(chǎn)物，值得進(jìn)一步深入研究。 

　　這些工作主要由張文軍博士、李蘇梅博士、陳耀龍及朱義廣博士完成，獲得了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院及廣東省等項(xiàng)目的資助。 

　　相關(guān)論文列表：

　　(1)   Zhang W, Ma L, Li S, Liu Z, Chen Y, Zhang H, Zhang G, Zhang Q, Tian X, Yuan C, Zhang S, Zhang WM, Zhang C*. Indimicins A–E, Bisindole Alkaloids from the Deep Sea-Derived Streptomyces sp. SCSIO 03032. J. Nat. Prod., 2014, DOI: 10.1021/np500362p. [鏈接]

　　(2)   Zhang W, Li S, Zhu Y, Chen YC, Chen YL, Zhang HB, Zhang G, Tian X, Pan Y, Zhang S, Zhang WM, Zhang C*. Heronamides D–F, Polyketide Macrolactams from the Deep-Sea Derived Streptomyces sp. SCSIO 03032. J. Nat. Prod., 2014, 77(2): 388–391. [鏈接]

　　(3)   Chen Y, Zhang W, Zhu Y*, Zhang Q, Tian X, Zhang S, Zhang C*. Elucidating Hydroxylation and Methylation Steps Tailoring Piericidin A1 Biosynthesis. Org. Lett., 2014, 16(3): 736-739. [鏈接]

　　(4)   Zhang W, Liu Z, Li S, Yang T, Zhang Q, Ma L, Tian X, Zhang H, Huang C, Zhang S, Ju J, Shen Y, Zhang C*. Spiroindimicins A–D: New Bisindole Alkaloids from a Deep-Sea Derived Actinomycete. Org. Lett., 2012, 14(13): 3364-3367. [鏈接]

從深海鏈霉菌Streptomyces sp. SCSIO 03032中分離鑒定的新穎代謝產(chǎn)物