8月13日，國際學術期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所季紅斌研究組和張雷研究組的最新合作研究成果YAP inhibits squamous transdifferentiation of Lkb1-deficient lung adenocarcinoma through ZEB2-dependent DNp63 repression。該工作揭示了Hippo通路效應分子YAP是調(diào)控肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的重要分子并闡明其分子機理。

　　肺腺癌和肺鱗癌是非小細胞肺癌的兩個主要亞型，在病理學形態(tài)、細胞起源、基因表達譜、分子標志物上存在著極大的差異。大約4-10%的非小細胞肺癌樣本在單一腫瘤中同時存在腺癌和鱗癌兩種不同的病理學類型，臨床上將其稱為腺鱗癌；這些肺腺鱗癌中腺癌和鱗癌部分往往存在著相同的驅(qū)動基因突變, 暗示肺腺鱗癌中腺癌和鱗癌部分可能來自于同一起源。因此，肺癌研究領域一個長期存在、懸而未決的問題就是：肺腺癌與肺鱗癌之間是否存在著譜系轉(zhuǎn)變？季紅斌研究組在前期工作 （Han X et al.,Nature Communications, 2014）中利用LKB1缺失的小鼠肺癌模型通過細胞譜系追蹤實驗結合病理學分析，證實肺腺癌確實可以轉(zhuǎn)變?yōu)榉西[癌，即肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化。該工作不僅為肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的臨床假說提供了確鑿的體內(nèi)證據(jù)，而且使得肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的研究成為可能，但關于該過程是如何發(fā)生的并不清楚。

　　Hippo通路是近年發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)器官大小的新通路，而YAP是Hippo通路下游的主要效應分子，其異常表達與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關，因此YAP被認為是腫瘤治療的潛在分子靶點。近年來，YAP在細胞命運決定及腫瘤細胞可塑性方面的作用也逐步被人們發(fā)現(xiàn)。

　　在季紅斌、張雷研究員的指導下，博士后高益軍和博士生張雯婧通過基因表達譜分析，發(fā)現(xiàn)YAP表達及定位在人和小鼠的肺腺癌和肺鱗癌中呈顯著差異。利用肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的小鼠模型進行功能研究發(fā)現(xiàn)，抑制YAP表達會加速肺腺癌向肺鱗癌的轉(zhuǎn)分化；相反地，YAP的持續(xù)性激活顯著抑制這一過程。機制研究表明，LKB1的缺失導致肺腺癌中YAP的激活，YAP活化后上調(diào)ZEB2的表達，進而抑制鱗癌譜系基因DNp63的轉(zhuǎn)錄。而在肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化過程中，YAP的失活導致ZEB2表達的下調(diào)，進而引起DNp63轉(zhuǎn)錄的去抑制，DNp63的表達最終開啟肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化相關的一系列程序。該項工作揭示了YAP在肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化中的重要作用及其分子機制，增進了人們對于Hippo通路在腫瘤可塑性中功能的認識，為肺癌的臨床治療提供了潛在的新思路和新策略。同時，該研究還提出YAP通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄抑制因子ZEB2進而抑制下游基因轉(zhuǎn)錄這一嶄新的調(diào)控方式。

　　該工作得到了中科院上海生科院生化與細胞所李黨生研究員、上海復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院陳海泉教授、中科院生物物理研究所袁增強研究員、美國國立衛(wèi)生研究院劉正剛研究員、浙江大學趙斌教授、復旦大學雷群英教授的大力支持和幫助，并得到了國家科技部、國家基金委、中科院先導專項、中國博士后面上資助、中科院上海生科院博士后研究項目基金以及賽諾菲—中國科學院上海生命科學研究院優(yōu)秀青年人才獎勵基金的項目經(jīng)費資助。

YAP作為肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化過程中重要的分子障礙。(ADC: 肺腺癌； SCC: 肺鱗癌)