銅綠假單胞菌（也稱綠膿桿菌）是引起院內(nèi)感染、免疫缺陷患者及囊性纖維化（CF）患者肺感染的主要病原菌,可引起急性感染和慢性感染。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所藍(lán)樂(lè)夫課題組與海南大學(xué)、南京大學(xué)、廣州醫(yī)學(xué)院、芝加哥大學(xué)、北卡科他大學(xué)等研究人員合作，在銅綠假單胞菌中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)對(duì)銅綠假單胞菌的rhl群體感應(yīng)系統(tǒng)和致病性具有重要調(diào)節(jié)功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路BfmS/BfmR/RhlR。相關(guān)研究于2014年8月28日發(fā)表在國(guó)際病原學(xué)期刊《公共科學(xué)圖書(shū)館-病原體》(PLOS Pathogens)上。
在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌的BfmS和BfmR蛋白構(gòu)成一個(gè)雙組份信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)；野生型的BfmS蛋白主要具蛋白磷酸酯酶活性，它通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)BfmR蛋白上第55位天冬氨酸殘基的磷酸化來(lái)控制BfmR的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性。bfmS基因的功能失活引起B(yǎng)fmR蛋白的過(guò)度磷酸化，而磷酸化的BfmR蛋白結(jié)合在rhlR基因（編碼銅綠假單胞菌rhl群體感應(yīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子RhlR）的啟動(dòng)子上并抑制了rhlR基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致銅綠假單胞菌rhl群體感應(yīng)系統(tǒng)的功能受到損害、鼠李糖脂和綠膿菌素等毒力因子的表達(dá)急劇下降、細(xì)菌的急性感染能力的顯著降低。
此外，BfmR蛋白的過(guò)度磷酸化急劇增強(qiáng)了銅綠假單胞菌形成生物被膜（細(xì)菌慢性感染的重要決定因子）的能力。在長(zhǎng)期感染囊性纖維化（CF）患者肺部的過(guò)程中，bfmS基因上發(fā)生了可引起其功能逆轉(zhuǎn)（reverse-of-function）的錯(cuò)義突變：突變的BfmS蛋白主要具有蛋白激酶活性而非磷酸酯酶活性，導(dǎo)致BfmR蛋白的高度磷酸化從而激活。這些研究結(jié)果表明BfmS/BfmR可能是調(diào)節(jié)銅綠假單胞菌從急性感染狀態(tài)轉(zhuǎn)換成慢性感染狀態(tài)的一個(gè)新的分子信號(hào)通路，為干預(yù)銅綠假單胞菌的致病性提供了新的切入點(diǎn)。
論文的共同第一作者是海南大學(xué)-上海藥物所聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生曹蕎和南京大學(xué)-上海藥物所聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生王躍。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院“百人計(jì)劃”、上海市科委等的基金資助。
調(diào)節(jié)銅綠假單胞菌毒力因子表達(dá)的BfmS/BfmR/RhlR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
