新咪唑類系列化合物是由中國科學(xué)院上海藥物研究所沈競康課題組采用組合化學(xué)技術(shù)合成的一類全新的咪唑并雜環(huán)類結(jié)構(gòu)化合物；上海藥物所沈競康課題組、丁健課題組及繆澤鴻課題組合作，先后闡明了該系列化合物的抗腫瘤作用、靶點(diǎn)、細(xì)胞分子機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系[Invest New Drug. 2010;28(6):715-28；Int J Cancer. 2011; 129(1):214-24；Bioorg Med Chem. 2014; 22:848-55；Mol Cancer Ther. 2014;13(6); 1480-91]。
MT7是該系列的早期代表性化合物，對12株不同組織來源的腫瘤細(xì)胞株顯示出非選擇性生長增殖抑制作用，平均IC50為2.58mM（0.58mM～5.01mM），特異性誘導(dǎo)可逆性有絲分裂（M期）阻滯，引起M期阻滯相關(guān)的基因表達(dá)譜改變；MT7抑制細(xì)胞內(nèi)微管聚合，破壞紡錘體裝配，激活紡錘體裝配檢查點(diǎn)，導(dǎo)致M期阻滯，形成多極紡錘體；此外，MT7并不影響除微管蛋白以外的其它有絲分裂調(diào)控因子，也不嵌入DNA或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶；這些結(jié)果提示MT7是微管抑制劑 [Invest New Drug. 2010;28(6):715-28]。但遺憾的是，MT7在無細(xì)胞體系中并未顯示抑制微管聚合的活性。
為此，科研人員進(jìn)一步采用生長增殖抑制作用顯著增強(qiáng)（10株腫瘤細(xì)胞株的平均IC50：0.34mM；范圍：0.06mM～0.53mM）的MT7新衍生物MT119進(jìn)行該系列化合物的抗腫瘤靶點(diǎn)研究。結(jié)果顯示，MT119能夠直接結(jié)合于微管蛋白的秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)，抑制微管聚合，表明該類化合物的抗腫瘤靶點(diǎn)為微管蛋白 [Int J Cancer. 2011; 129(1):214-24]。
為深入揭示該類化合物的細(xì)胞分子機(jī)制，他們采用生長增殖抑制活性進(jìn)一步增強(qiáng)（14株腫瘤細(xì)胞株的平均IC50：0.1mM；范圍：0.01mM～0.3mM）的新衍生物MT189進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MT189不僅通過抑制微管聚合、導(dǎo)致持續(xù)性有絲分裂阻滯、誘導(dǎo)凋亡，產(chǎn)生抗腫瘤作用，而且還經(jīng)MEKK1/TAK1-MKK4通路激活JNK激酶，導(dǎo)致抗凋亡蛋白MCL-1磷酸化，促進(jìn)其降解，增強(qiáng)凋亡誘導(dǎo)，從而產(chǎn)生強(qiáng)效的抗腫瘤作用[Mol Cancer Ther. 2014;13(6); 1480-91]�；谝陨献饔�、靶點(diǎn)與機(jī)制的闡明，還對該系列化合物進(jìn)行了較系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，為本類化合物的繼續(xù)研究開發(fā)奠定了基礎(chǔ)[Bioorg Med Chem. 2014; 22:848-55]。
除此之外，研究團(tuán)隊(duì)還圍繞該類化合物開展了大量的研發(fā)工作，包括體內(nèi)抗腫瘤活性、早期藥代等。但令人遺憾的是，該系列化合物的體內(nèi)抗腫瘤活性未能隨體外作用的增強(qiáng)而增強(qiáng)；即使在裸小鼠移植瘤內(nèi)的化合物濃度已達(dá)到甚至超過細(xì)胞水平的有效濃度時，體內(nèi)抗腫瘤活性依然較弱，表明抗腫瘤新藥研發(fā)過程中，還有很多未知且關(guān)鍵的影響因素值得不斷探索。
論文信息：
1.Zhixiang Zhang, Tao Meng, Jingxue He, Ming Li, Lin-Jiang Tong, Bing Xiong, Liping Lin, Jingkang Shen, Ze-Hong Miao* and Jian Ding*. MT7, a novel compound from a combinatorial library, arrests mitosis via inhibiting the polymerization of microtubules. Invest New Drug. 2010;28(6):715-28.
2.Zhixiang Zhang, Tao Meng, Na Yang, Wei Wang, Bing Xiong, Yi Chen, Lanping Ma, Jingkang Shen, Ze-Hong Miao*, Jian Ding*. MT119, a new planar-structured compound, targets the colchicine site of tubulin arresting mitosis and inhibiting tumor cell proliferation. Int J Cancer. 2011; 129(1):214-24.
3.Tao Meng, Wei Wang, Zhixiang Zhang, Lanping Ma*, Yongliang Zhang, Zehong Miao*, Jingkang Shen*.Synthesis and biological evaluation of 6H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5 (6H)-ones as antimitotic agents and inhibitors of tubulin polymerization. Bioorg Med Chem. 2014; 22:848-55.
4.Wei Wang, Ying-Qing Wang, Tao Meng, Jun-Mei Yi, Xia-Juan Huan, Lan-Ping Ma, Lin-Jiang Tong, Yi Chen, Jian Ding, Jing-Kang Shen*, Ze-Hong Miao*. MCL-1 Degradation Mediated by JNK Activation via MEKK1/TAK1-MKK4 Contributes to Anticancer Activity of New Tubulin Inhibitor MT189. Mol Cancer Ther. 2014;13(6); 1480-91.
新咪唑類系列化合物的抗腫瘤靶點(diǎn)與細(xì)胞分子機(jī)制
