9月15日，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志the Journal of Experimental Medicine 在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物物理研究所范祖森研究組名為WASH is required for the differentiation commitment of hematopoietic stem cells in a c-Myc–dependent manner 的論文，報(bào)道了WASH蛋白通過招募NURF復(fù)合物調(diào)控造血干細(xì)胞分化的新功能。
WASH蛋白是一個(gè)廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)，它擁有眾多的功能結(jié)構(gòu)域。范祖森研究組前期研究發(fā)現(xiàn)WASH具有抑制自噬的作用（EMBO J，2013），并揭示了其調(diào)控自噬作用的分子機(jī)制（Cell Research, 2014）。為了研究WASH基因在造血系統(tǒng)中的重要作用，范祖森研究組將WASHflox/flox小鼠與骨髓系統(tǒng)特異Cre即Mx1-Cre小鼠交配，得到了能夠通過注射聚肌胞苷酸（polyI:C）誘導(dǎo)骨髓系統(tǒng)中WASH基因敲除的小鼠。研究者發(fā)現(xiàn)，WASH基因在小鼠造血系統(tǒng)中特異性敲除，小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，呈現(xiàn)明顯的外周血液細(xì)胞數(shù)目降低和骨髓系統(tǒng)造血前體細(xì)胞數(shù)目減少的現(xiàn)象。
骨髓中的造血干細(xì)胞（HSC）是血液細(xì)胞的前體細(xì)胞，血液細(xì)胞是維持生命活動(dòng)所必須的。WASH基因缺失后，造血干細(xì)胞向下游分化的能力出現(xiàn)明顯的降低，由其分化出來的成熟血液細(xì)胞的數(shù)目明顯減少。但是，造血干細(xì)胞尤其是長期造血干細(xì)胞的數(shù)量卻出現(xiàn)了顯著的升高。研究者發(fā)現(xiàn)，WASH基因缺失后的長期造血干細(xì)胞雖然數(shù)量增多，但是其向下游分化的能力卻受到了明顯的抑制。體內(nèi)長期重建實(shí)驗(yàn)表明，WASH基因缺失的長期造血干細(xì)胞的分化能力受到了抑制。通過基因表達(dá)譜芯片的分析發(fā)現(xiàn)，WASH基因缺失后細(xì)胞內(nèi)c-Myc的表達(dá)出現(xiàn)了明顯的下降。而c-Myc是調(diào)控造血干細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，c-Myc基因缺失的小鼠表現(xiàn)出與WASH基因敲除的小鼠同樣的特征。研究發(fā)現(xiàn)，WASH蛋白能夠與c-Myc基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合從而直接調(diào)控c-Myc基因的轉(zhuǎn)錄。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，WASH蛋白通過招募NURF復(fù)合物，附著在c-Myc基因的啟動(dòng)子區(qū)域，啟動(dòng)了對c-Myc基因轉(zhuǎn)錄的正向調(diào)控。因此，WASH蛋白在調(diào)控造血干細(xì)胞分化中具有重要的作用。
范祖森研究組的博士研究生夏朋延和副研究員王碩為論文的共同第一作者。此外，該研究組的黃貫嶺、朱平平、李曼、葉步青、杜穎對該研究也做出了重要貢獻(xiàn)。該工作得到科技部、國家自然基金委、中科院先導(dǎo)項(xiàng)目的資金資助。
圖：WASH基因條件敲除導(dǎo)致小鼠造血功能障礙
