中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所龍亞秋研究組與復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院朱同玉教授團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)了一類高活性和代謝穩(wěn)定環(huán)肽能顯著改善腎臟缺血再灌注損傷，并首次揭示通過(guò)抑制mTORC1和活化mTORC2來(lái)誘導(dǎo)自噬從而發(fā)揮腎臟保護(hù)功能的新機(jī)制。該工作于今年9月在線發(fā)表于Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease (2014, Vol. 1842, Issue 11, Pages 2306–2317)。研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金以及上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)基金的支持。

　　腎臟缺血再灌注損傷可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，使腎功能嚴(yán)重受損，是腎移植手術(shù)中移植腎功能延遲恢復(fù)甚至慢性腎損傷的主要原因，嚴(yán)重影響手術(shù)效果和病人預(yù)后，目前尚無(wú)療效確切的藥物。衍生于促紅細(xì)胞生成素（EPO）b-螺旋亞基親水面的多肽HBSP在動(dòng)物模型上顯示良好的組織保護(hù)作用，且無(wú)促紅細(xì)胞生成的副作用。然而,線性肽HBSP在血漿內(nèi)易被肽酶降解，其血漿半衰期僅約2 min，極大地限制其臨床應(yīng)用。

　　該研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用構(gòu)像約束的結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略，設(shè)計(jì)以硫醚、亞砜等作為環(huán)合鍵，發(fā)展了微波協(xié)助的多肽固相合成方法，獲得了一系列代謝穩(wěn)定的HBSP環(huán)肽。其中，硫醚環(huán)肽CHBP表現(xiàn)出顯著提高的腎臟保護(hù)活性以及體內(nèi)、體外的代謝穩(wěn)定性，圓二色譜表明a-螺旋為其活性構(gòu)像。一系列腎臟保護(hù)作用試驗(yàn)顯示，在小鼠48-小時(shí)以及1-周腎臟缺血再灌注損傷模型上，一次劑量8 nmol/kg CHBP 相比于三次劑量8 nmol/kg HBSP，均表現(xiàn)出顯著提高的腎功能保護(hù)作用以及損傷修復(fù)作用，包括降低炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。更有意義的是，基于抗體芯片和蛋白質(zhì)印跡的機(jī)理研究首次揭示，CHBP 通過(guò)抑制mTORC1和活化mTORC2來(lái)誘導(dǎo)自噬從而發(fā)揮腎臟保護(hù)功能。他們的工作提供了一類新穎而代謝穩(wěn)定的環(huán)肽作為治療腎臟缺血再灌注損傷的潛在藥物。

　　在先導(dǎo)化合物的成藥性優(yōu)化中，構(gòu)像約束是一個(gè)有效的策略，可顯著提高活性化合物的生物相容性、改善其理化性質(zhì)，包括代謝穩(wěn)定性、水溶性、透膜性等等。龍亞秋研究組在該領(lǐng)域有較多積累，取得了一系列成果，如從內(nèi)源性或外源性活性多肽出發(fā)，通過(guò)構(gòu)像約束穩(wěn)定二級(jí)結(jié)構(gòu)并簡(jiǎn)化多肽分子，提高其酶解穩(wěn)定性和生物相容性，獲得了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移抑制劑 (J. Med. Chem. 2008, 51, 6371)、有細(xì)胞內(nèi)抗病毒活性的HIV-1整合酶抑制劑 (J. Med. Chem. 2013, 56, 5601)、長(zhǎng)效穩(wěn)定的腎臟缺血再灌注損傷保護(hù)劑 (中國(guó)科學(xué)：化學(xué) 2013, 43, 1033, 封面文章;BBA – Mol. Basis Dis. 2014, 1842, 2306) ；引入構(gòu)像約束的哌嗪作為三級(jí)藥效團(tuán)，突破性地改善了1,3-二取代脲類環(huán)氧水解酶抑制劑的理化性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) (J. Med. Chem. 2010, 53, 8376; Med. Chem. Commun.2012, 3, 379)。

上海藥物所等獲得長(zhǎng)效透膜的腎臟缺血再灌注損傷保護(hù)劑