中國科學(xué)院上海藥物研究所龍亞秋研究組基于氧化偶聯(lián)反應(yīng)的機理，精巧地設(shè)計了N-烷基-N'-苯基甲脒底物，第一次實現(xiàn)了通過溶劑極性或氧化劑體系調(diào)控sp3 C−H/sp2 C−H或N−H/sp2 C−H的直接偶聯(lián)，從而選擇性合成喹唑啉和苯并咪唑。該方法不需要任何金屬、堿或其他添加劑，具有直接、高效、原子經(jīng)濟性高、環(huán)境友好、底物結(jié)構(gòu)適用性廣泛等優(yōu)點。該工作于今年6月發(fā)表于美國化學(xué)會旗下的 Organic Letters (2014, 16, 2822-2825)，并入選Organic Letters 當(dāng)月的The Most Read Articles。研究工作得到國家自然科學(xué)基金的支持。

　　類藥優(yōu)勢骨架喹唑啉和苯并咪唑存在于多種生物活性分子和藥物中，顯示抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗糖尿病等廣譜生物活性。雖然目前已有多種方法合成喹唑啉與苯并咪唑母核，但是這些方法大都需要特殊的原料、多步反應(yīng)、嚴(yán)苛的反應(yīng)條件和過渡金屬的催化。因此，發(fā)展一種簡單、高效、綠色的方法來合成這些結(jié)構(gòu)十分必要。

　　龍亞秋研究組應(yīng)用C-H氧化活化/官能團化的機理，從N-烷基-N'-苯基甲脒底物出發(fā)，開發(fā)了醋酸碘苯介導(dǎo)的直接脫氫環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建喹唑啉和苯并咪唑的新合成方法。通過溶劑極性的選擇，該反應(yīng)可以高化學(xué)區(qū)域選擇性地實現(xiàn)sp3 C-H鍵或N-H鍵與sp2 C-H鍵之間的交叉脫氫偶聯(lián)，從而方便高效地得到多取代喹唑啉或苯并咪唑衍生物。進一步的氧化體系優(yōu)化，提供了氧化劑調(diào)控的喹唑啉和苯并咪唑的發(fā)散型合成方法。以廉價的K2S2O8作氧化劑，催化量的TEMPO存在下，N-烷基-N'-苯基甲脒在極性溶劑中快速高產(chǎn)率地轉(zhuǎn)換成多取代喹唑啉衍生物，從而為非極性溶劑中醋酸碘苯介導(dǎo)的喹唑啉合成方法提供了互補。共同底物N-烷基-N'-苯基甲脒可由價廉易得的羧酸、苯胺和脂肪胺/芐胺通過兩種偶聯(lián)反應(yīng)途徑合成得到，從而保證了寬泛底物結(jié)構(gòu)類型的可獲得性，有利于結(jié)構(gòu)多樣性化合物庫的構(gòu)建。

　　基于優(yōu)勢骨架建立結(jié)構(gòu)多樣性、類藥性的聚焦型化合物庫，進而發(fā)現(xiàn)和研究其生物活性多樣性，從而拓展了新結(jié)構(gòu)新機理的先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)途徑。龍亞秋研究組聚焦于藥物分子和天然產(chǎn)物中廣泛存在的雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)，如喹諾酮（酸）、喹唑啉、苯并咪唑、苯并呋喃、萘啶等，立足于原子經(jīng)濟性和環(huán)境友好性特點，開展了藥物優(yōu)勢骨架的無金屬參與、C-H直接官能團化的綠色合成方法學(xué)研究（Chem. Comm. 2013, 49, 5313-5315; J. Org. Chem. 2014, 79, 4727-4734; Org. Lett. 2014, 16, 2822-2825）。在此基礎(chǔ)上的生物活性多樣性研究發(fā)現(xiàn)了新結(jié)構(gòu)的多重酪氨酸激酶抑制劑 (J. Med. Chem. 2012, 55, 9492-9509)、靶向非活性構(gòu)像的PTP1B抑制劑 (J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 17075-17084; Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 3670-3683)、整合酶-LEDGF/p75相互作用抑制劑(Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 5963-5972)，以及HCV NS5B的小分子變構(gòu)抑制劑等 (化學(xué)學(xué)報 2014，72, 906-913, 封面文章)。

上海藥物所構(gòu)建喹唑啉和苯并咪唑的新合成方法