急性B淋巴細胞性白血病（B cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）在兒童腫瘤中發(fā)病率最高，約占兒童急性白血病的75%～80%。目前B-ALL藥物治療以化療藥物為主，包括長春新堿(VCR)、柔紅霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)和環(huán)磷酰胺(CTX)，但這類藥物毒副作用強，對患者傷害大，限制了其運用。近年來，隨著分子生物學和細胞生物學研究的發(fā)展，針對B細胞性白血病重要分子事件的靶向治療成為新的熱點。B細胞型白血病中PI3Kδ激酶高度活化，其介導的細胞信號通路是腫瘤細胞生長存活所必需，首個PI3Kδ特異抑制劑Idelalisib已于今年7月在美國成功上市，用于治療3種B細胞性白血�。–LL，F(xiàn)L, SLL），但其作用機制并不完全明確。

　　中國科學院上海藥物研究所丁健課題組研究人員聯(lián)合美國Xcovery公司和上海兒童醫(yī)學中心等多家單位，根據(jù)PI3Kδ的晶體構象，設計并合成了具有與PI3K全新結合模式的小分子抑制劑X-370。該化合物在分子和細胞水平均高度特異性靶向PI3Kδ，并對B-ALL原代細胞具有顯著的增殖抑制作用。首次發(fā)現(xiàn)X-370通過靶向PI3Kδ抑制PI3K/Akt/mTOR通路同時，抑制PDK/MEK/ERK通路。更為重要的是，X-370對MEK/ERK信號通路的抑制對于X-370的抗腫瘤活性至關重要，而且只存在于對X-370敏感的B-ALL細胞，提示X-370對于ERK磷酸化水平的下調可作為監(jiān)控X-370療效的生物標志物。該研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用MEK抑制劑可顯著提高X-370對耐受原代B-ALL細胞的增值抑制活性。該研究不僅揭示了PI3Kδ抑制劑的新作用模式和抗B-ALL的新機制，同時為該類藥物臨床應用提供了理論依據(jù)和策略。

　　該項研究結果近日發(fā)表在Oncotarget，通訊作者為丁健、蒙凌華研究員，第一作者為王祥博士。項目得到了國家自然科學基金及新藥創(chuàng)制重大專項資助。