中國科學(xué)院上海藥物研究所藍(lán)樂夫研究組、楊財廣研究組與復(fù)旦大學(xué)、芝加哥大學(xué)、北卡科他大學(xué)等單位的研究人員合作，發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌利用轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子CcpE來感受自身體內(nèi)的檸檬酸水平并進(jìn)而協(xié)調(diào)自身的代謝狀態(tài)以及多種致病相關(guān)因子的表達(dá), 從而實現(xiàn)對細(xì)菌致病性的有效控制。相關(guān)研究論文Metabolic sensor governing bacterial virulence in Staphylococcus aureus 于11月3日以長篇論文形式（Plus）在線發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）。這項研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、上海市科委、中科院“百人計劃”等基金的資助。
三羧酸循環(huán)是生物機(jī)體獲取能量的主要方式，也是糖、脂肪和蛋白質(zhì)三種主要有機(jī)物在生命體內(nèi)分解的共同代謝途徑及相互轉(zhuǎn)變的代謝樞紐，而檸檬酸是三羧酸循環(huán)中的第一個產(chǎn)物。在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)檸檬酸可與金黃色葡萄球菌的CcpE蛋白結(jié)合、促使CcpE蛋白的四聚化并激活CcpE蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性；在CcpE蛋白感受、應(yīng)答檸檬酸信號分子的過程中，第145位、256位精氨酸殘基（位于截短型CcpE蛋白上潛在的輔因子結(jié)合位點(diǎn)）發(fā)揮著重要的作用。
CcpE蛋白不僅可直接激活順烏頭酸酶（三羧酸循環(huán)中的酶，催化檸檬酸轉(zhuǎn)變?yōu)楫悪幟仕幔┗虻谋磉_(dá)從而降低體內(nèi)檸檬酸的積累，而且還可直接控制編碼金黃色葡萄球菌的毒力因子如超抗原樣蛋白、莢膜多糖等基因的表達(dá)。CcpE的調(diào)節(jié)子（Regulon）由至少126個基因組成，占金黃色葡萄球菌基因總數(shù)目的4.7%以上。有意思的是，雖然CcpE是調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)活性的重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在它的調(diào)節(jié)子中，相當(dāng)大的一部分基因（40%）編碼已知或潛在的金黃色葡萄球菌致病相關(guān)因子。
該研究還發(fā)現(xiàn)，CcpE通過激活順烏頭酸酶基因的表達(dá)從而抑制了金黃色葡萄球菌重要致病相關(guān)因子如鐵載體、金黃色色素的生成。相應(yīng)地，CcpE基因的敲除增強(qiáng)了金黃色葡萄球菌在低鐵環(huán)境下的生長以及對人體血液殺傷作用的抵抗能力。
在小鼠感染模型中，CcpE基因的缺失引起金黃色葡萄球菌在腎臟、肝臟的定植能力顯著增強(qiáng)，進(jìn)一步確定了該基因在金黃色葡萄球菌感染過程中的重要生物學(xué)功能。這些研究結(jié)果表明CcpE是決定金黃色葡萄球菌致病力的重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子。
這項研究首次定義了CcpE蛋白是一個感受檸檬酸的代謝傳感器（Metabolic sensor）。同時，該研究發(fā)現(xiàn)檸檬酸是控制金黃色葡萄球菌致病性的重要的內(nèi)源性信號分子，揭示了金黃色葡萄球菌的代謝狀態(tài)和它的致病性密不可分，為治療金黃色葡萄球菌感染的替代途徑—抗致病力治療（Anti-virulence therapies）提供了新的理論指導(dǎo)。
A．金黃色葡萄球菌及其變異體；B. CcpE蛋白介導(dǎo)的檸檬酸分子信號傳遞途徑
