雜環(huán)化合物廣泛存在于藥物分子中，在藥物合成和發(fā)現(xiàn)過程中扮演著舉足輕重的作用，這是因為雜環(huán)的存在不僅能夠影響藥物分子與受體之間的相互作用，而且有利于提高藥物分子的溶解度。因此，如何快速構(gòu)建雜環(huán)分子骨架并高效地進行結(jié)構(gòu)多樣性合成，受到化學家和藥物工業(yè)界的極大關(guān)注。如果通過一步簡單的碳-氫鍵活化對雜環(huán)化合物進行精準的官能團化，可大大縮短藥物分子的合成步驟，實現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性分子的快速合成與修飾，使得快速構(gòu)建龐大的藥物分子庫成為可能，將對藥物的篩選和發(fā)現(xiàn)起到巨大推動作用。
然而雜環(huán)化合物中存在的氮、硫、磷等雜原子與過渡金屬催化劑能夠產(chǎn)生非常強的配位作用，這種強配位一方面可能會導(dǎo)致催化劑的失活，另一方面由于配位原子的導(dǎo)向作用，使得碳-氫鍵活化只能發(fā)生在其鄰位，從而使得在其它位置的碳-氫鍵高選擇性活化轉(zhuǎn)化極具挑戰(zhàn)性，也大大限制了碳-氫鍵活化方法在藥物分子的多樣性合成及結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用（圖1）。因此，如何克服雜環(huán)中的配位雜原子對碳-氫鍵選擇性活化的不利影響是該領(lǐng)域亟待解決的一大難題。
中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室余金權(quán)教授、戴輝雄博士成功地解決了上述問題。他們以N-甲氧基甲酰胺為導(dǎo)向基團，采用零價鈀作為催化劑，通過最為綠色環(huán)保的空氣為氧化劑，現(xiàn)場生成具有催化活性的二價鈀物種(圖2)，巧妙地避免了雜環(huán)中強配位原子對碳-氫鍵活化的導(dǎo)向作用（圖3），抑制了雜環(huán)鄰位的碳-氫官能團化，使得碳-氫鍵活化和官能團化能夠高選擇性地發(fā)生在其它位置，實現(xiàn)了雜環(huán)化合物碳-氫鍵官能團化新突破，打破了碳-氫鍵活化中傳統(tǒng)的選擇性規(guī)律，有望在藥物分子多樣性合成及修飾方面的實現(xiàn)應(yīng)用(圖4)。該工作在最近一期《自然》（Nature）雜志上以《突破雜環(huán)導(dǎo)向碳-氫官能團化的局限性》（Overcoming the Limitations of Directed C-H Functionalizations of Heterocycles）為題發(fā)表（Nature 2014, DOI:10.1038/nature13885）。據(jù)檢索，這是我國大陸地區(qū)有機合成化學領(lǐng)域科學家在《自然》雜志上發(fā)表的第一篇論文。
據(jù)戴輝雄介紹, 該催化體系實現(xiàn)了56個雜環(huán)化合物的碳-氫官能團化反應(yīng)，顯示了對雜環(huán)中N、S、P等原子的容忍性和底物結(jié)構(gòu)的兼容性，很好地克服了這些雜原子對反應(yīng)區(qū)域選擇性的影響。該反應(yīng)表現(xiàn)出很高的催化效率以及原子經(jīng)濟性，特別是采用空氣作為氧化劑，以0.5 mol% Pd2(dba)2作為催化劑在半小時內(nèi)就能夠完成，具有很好的實用價值。因此，這一新方法的實現(xiàn)對于有機合成化學和藥物化學的發(fā)展將可能起到較大的推動作用。
上述研究得到了中組部千人計劃創(chuàng)新人才短期項目、國家自然科學基金委和中國科學院的大力資助。
圖1 雜環(huán)對導(dǎo)向C–H 官能團化的影響
圖2 方法：陰離子導(dǎo)向基團促進的現(xiàn)場生成二價鈀催化劑
圖3 克服強配位的雜環(huán)對位置選擇性的影響
圖4 含雜環(huán)官能團的內(nèi)酰胺化合物的形成
