面對(duì)全球嚴(yán)峻的抗癌形勢(shì)，如何在提高癌癥治療效果的同時(shí)，降低藥物的毒副作用以減輕病人痛苦并延長(zhǎng)生存期已成為重大的社會(huì)問題。臨床研究表明，藥物的治療效果很大程度上取決于藥物與亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及生物大分子等（如線粒體、DNA、RNA等）的有效相互作用。大部分抗癌藥物通過損傷細(xì)胞核內(nèi)DNA殺死癌細(xì)胞，因此，其作用靶點(diǎn)位于癌細(xì)胞的細(xì)胞核中。然而已有研究指出，由于細(xì)胞核膜強(qiáng)烈的屏蔽作用，細(xì)胞質(zhì)中的藥物分子只有不到1%能進(jìn)入細(xì)胞核，并與DNA發(fā)生作用。因此，開發(fā)新型的直接細(xì)胞核靶向藥物輸運(yùn)體系有望在亞細(xì)胞水平提高有效藥物濃度，降低細(xì)胞微環(huán)境對(duì)藥物活性的影響，為腫瘤的高效治療提供更精確的靶向給藥模式，展示出廣闊的臨床應(yīng)用前景。
中國(guó)科學(xué)院上海硅酸鹽研究所高性能陶瓷和超微結(jié)構(gòu)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室施劍林研究員帶領(lǐng)的介孔與低維納米材料課題組長(zhǎng)期致力于開發(fā)高效抗腫瘤的新方法和新技術(shù)，在細(xì)胞核靶向介孔二氧化硅（MSNs）納米藥物輸運(yùn)體系研究領(lǐng)域積極探索，取得系列重要?jiǎng)?chuàng)新進(jìn)展。相關(guān)研究成果發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》、《先進(jìn)材料》、《先進(jìn)功能材料》、《生物材料》等。該研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)傳統(tǒng)納米載藥體系無法識(shí)別核孔復(fù)合體并有效穿越核孔（20-70 nm）這一缺陷，設(shè)計(jì)構(gòu)建了具有細(xì)胞核靶向功能的超小介孔二氧化硅（25 nm）納米載藥體系。在細(xì)胞質(zhì)中，該載藥體系能智能識(shí)別核孔復(fù)合體，避免核孔復(fù)合體對(duì)外來異質(zhì)結(jié)構(gòu)的排外作用，從而穿越核膜，進(jìn)入細(xì)胞核，將藥物原位釋放在細(xì)胞核靶點(diǎn)周圍，進(jìn)而顯著提高抗癌藥物的DNA損傷效果，大幅增強(qiáng)抗癌效果。該工作詳細(xì)研究了無機(jī)納米載藥體系的細(xì)胞核靶向藥物輸運(yùn)關(guān)鍵因素（粒徑、核靶向配體、作用時(shí)間等），為臨床實(shí)現(xiàn)高效低毒的化療效果提供了新的給藥方式。
然而，腫瘤在經(jīng)歷了最初有效化療后，仍難免復(fù)發(fā)，其中一個(gè)很重要的原因就是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生了多藥耐藥性（MDR）。其主要的耐藥機(jī)制為：癌細(xì)胞通過過表達(dá)的P-糖蛋白將藥物泵出細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度不斷下降，其細(xì)胞毒性逐漸減弱甚至喪失。核靶向的給藥方式可以有效提高細(xì)胞核內(nèi)的藥物濃度，避免P-糖蛋白的外排作用，提高藥效，有望成為克服MDR的全新給藥策略。在前面工作基礎(chǔ)上，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)核靶向的MSNs載藥體系與耐藥細(xì)胞作用一定時(shí)間后，同樣能夠穿越耐藥細(xì)胞核膜，進(jìn)入細(xì)胞核中，實(shí)現(xiàn)藥物在細(xì)胞核的高效富集，同時(shí)避開P-糖蛋白的外泵作用，顯著提高了細(xì)胞毒性，其24 h半數(shù)致死濃度相對(duì)于游離藥物降低了近3.5倍，為克服腫瘤MDR提供了新的思路。
在活體水平上，一般的裸藥或靶向細(xì)胞膜的藥物輸運(yùn)系統(tǒng)只能減緩腫瘤的生長(zhǎng)，而很難實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤的消除。在細(xì)胞層面的核靶向工作基礎(chǔ)上，為了實(shí)現(xiàn)活體水平的細(xì)胞核靶向給藥，該研究小組進(jìn)一步對(duì)核靶向MSNs載藥體系進(jìn)行腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞膜靶向配體修飾，設(shè)計(jì)合成了具有腫瘤血管-細(xì)胞膜-細(xì)胞核連續(xù)靶向功能的新型藥物輸運(yùn)體系，實(shí)施全程靶向策略，在活體水平顯著提高了抗癌效果。在靜脈注射條件下，該載藥體系能智能靶向識(shí)別腫瘤血管，實(shí)現(xiàn)在腫瘤組織的高效富集；然后進(jìn)一步特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的高效攝��；最后，高效轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)細(xì)胞核釋放藥物，實(shí)現(xiàn)從腫瘤組織到腫瘤細(xì)胞核的多層次靶向、精細(xì)化藥物輸運(yùn)，成功實(shí)現(xiàn)了活體水平實(shí)體瘤的高效消除。這對(duì)于臨床腫瘤的個(gè)性化治療具有重要意義。
為了拓展核靶向策略在其他腫瘤治療模式中的應(yīng)用，該研究團(tuán)隊(duì)開展了細(xì)胞核靶向光動(dòng)力治療（PDT）的研究。針對(duì)傳統(tǒng)PDT面臨的光敏劑水溶性差、壽命短等問題，采用核靶向的MSNs負(fù)載光敏劑，將其精確輸送至細(xì)胞核內(nèi)。光照條件下，光敏劑在細(xì)胞核中原位產(chǎn)生單態(tài)氧，直接氧化損傷細(xì)胞核內(nèi)DNA，克服了傳統(tǒng)PDT治療中單態(tài)氧壽命短以及擴(kuò)散距離有限的弱點(diǎn)，達(dá)到了更為理想的光動(dòng)力治療效果。
目前，該課題組正在系統(tǒng)評(píng)價(jià)核靶向MSNs的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)和生物安全性，以期進(jìn)一步推動(dòng)其在臨床上的應(yīng)用。
上述相關(guān)研究成果發(fā)表于Journal of the American Chemical Society, 2012, 134, 5722-5725;Biomaterials, 2013, 34, 2719-2730; Advanced Materials, 2014, DIO: 10.1002/adma.201402752; Advanced Functional Materials, 2014, DIO: 10.1002/adfm.201402255。其中，JACS文章自發(fā)表以來受到科研人員的廣泛關(guān)注，迄今已經(jīng)被引150多次。這些研究成果得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”納米科技專項(xiàng)等的支持。
《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》期刊中的題圖
《先進(jìn)材料》期刊中的題圖
《先進(jìn)功能材料》期刊中的題圖
