1月24日，國際學(xué)術(shù)期刊《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所朱學(xué)良研究組的研究論文A microtubule-associated zinc finger protein, BuGZ, regulates mitotic chromosome alignment by ensuring Bub3 stability and kinetochore targeting。該成果發(fā)現(xiàn)鋅指蛋白BuGZ 通過結(jié)合并穩(wěn)定Bub3調(diào)控細(xì)胞有絲分裂過程中染色體的排列與分離。
有絲分裂是細(xì)胞將遺傳物質(zhì)染色體分配到兩個(gè)子細(xì)胞中的過程。有絲分裂異常會(huì)引起細(xì)胞病變甚至死亡，并在多細(xì)胞生物中導(dǎo)致遺傳疾病或腫瘤的發(fā)生。有絲分裂期通常也是細(xì)胞喪失其生理功能的時(shí)期。因此，有絲分裂過程受到復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控，以保證其既快速又準(zhǔn)確。為了保證染色體的均等分離，染色體上的動(dòng)粒（kinetochore）需要與來自紡錘體兩極的微管建立“雙極連接”（bipolar attachment），即姐妹染色單體上的動(dòng)粒分別結(jié)合來自一極的微管。通常動(dòng)粒首先與微管側(cè)面結(jié)合（side-on attachment），然后逐漸轉(zhuǎn)換成與微管末端正面結(jié)合的更為穩(wěn)定的狀態(tài)(end-on attachment)。只有當(dāng)所有染色體都建立了雙極連接并排列在赤道板上（即進(jìn)入有絲分裂中期）后，一種被稱為“紡錘體檢查點(diǎn)”的機(jī)制才被失活，姐妹染色單體的分離才會(huì)啟動(dòng)。通常認(rèn)為動(dòng)粒結(jié)合微管后Bub3、BubR1等紡錘體檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)在動(dòng)粒上的定位會(huì)明顯下降甚至消失，細(xì)胞因此能“感知”動(dòng)粒與微管的結(jié)合情況。確實(shí)，已建立雙極連接的動(dòng)粒比其它動(dòng)粒含有更少的檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)。已知Cenp-E可以穩(wěn)定動(dòng)粒的側(cè)面結(jié)合方式，并促進(jìn)其向正面結(jié)合方式的轉(zhuǎn)變，但Cenp-E在動(dòng)粒上的定位依賴于BubR1和Bub3。因此，如果與微管側(cè)面結(jié)合也會(huì)使動(dòng)粒上的Bub3下降，則勢(shì)必會(huì)引起Cenp-E的解離，從而阻礙正面結(jié)合方式的形成。這顯然與事實(shí)相矛盾。
朱學(xué)良研究組的博士研究生姜昊和何驍男利用超高分辨率熒光顯微術(shù)等技術(shù)證明，與微管側(cè)面結(jié)合的動(dòng)粒實(shí)際上比未結(jié)合微管或已穩(wěn)定結(jié)合微管的動(dòng)粒含有更多的檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)。而且，他們和其他同事一道在利用小鼠胚胎干細(xì)胞所進(jìn)行的篩選中發(fā)現(xiàn)一個(gè)能夠影響有絲分裂的鋅指蛋白BuGZ。該蛋白質(zhì)定位于紡錘體上，是一個(gè)紡錘體基質(zhì)（spindle matrix）蛋白質(zhì)。在細(xì)胞內(nèi)干擾BuGZ的功能會(huì)引起動(dòng)粒與微管穩(wěn)定結(jié)合效率的下降，導(dǎo)致染色體排列散亂、有絲分裂阻滯和細(xì)胞死亡。深入的研究發(fā)現(xiàn)，BuGZ能直接結(jié)合Bub3并保護(hù)細(xì)胞漿中的Bub3不被降解，維持Bub3蛋白質(zhì)的較高水平。BuGZ還能直接結(jié)合微管，而且這種結(jié)合可以促進(jìn)Bub3以及BubR1和Cenp-E在與微管側(cè)面結(jié)合的動(dòng)粒上的定位，從而有利于動(dòng)粒實(shí)現(xiàn)向正面結(jié)合微管的狀態(tài)的快速轉(zhuǎn)變。該研究成果不僅揭示了保障有絲分裂高效性的一種新機(jī)制，還揭示了紡錘體基質(zhì)這一近年發(fā)現(xiàn)的新結(jié)構(gòu)的新功能。
這項(xiàng)研究是和美國華盛頓卡內(nèi)基研究所教授鄭詣先及其研究組合作完成的。該課題受到自然科學(xué)基金委國際合作研究項(xiàng)目、科技部重大研究計(jì)劃和中國科學(xué)院干細(xì)胞先導(dǎo)專項(xiàng)的經(jīng)費(fèi)支持。
