混合譜系白血�。∕ixed Lineage Leukemia，MLL）是一類惡性程度高、預(yù)后差的難治性急性白血病，因染色體易位形成MLL融合蛋白而得名。MLL融合蛋白激活下游一系列在血細(xì)胞分化和發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用的基因表達(dá)，繼而引發(fā)造血細(xì)胞的發(fā)育紊亂和分化停滯，最終導(dǎo)致白血病。

　　雖然MLL融合蛋白在MLL致病機(jī)制中非常重要，但是單有MLL融合蛋白不足以引起MLL白血病。是否存在其它關(guān)鍵的獨(dú)立致病因子，與MLL融合蛋白平行或產(chǎn)生交互作用，一直是白血病發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域中廣受關(guān)注的問題。近日，中國科學(xué)院北京基因組研究所基因組變異與精準(zhǔn)生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室研究員王前飛和美國辛辛那提兒童醫(yī)院黃岡博士研究組合作，在該方向上取得進(jìn)展，相關(guān)論文在該領(lǐng)域期刊Leukemia上發(fā)表。

　　該研究發(fā)現(xiàn)，與以往研究中轉(zhuǎn)錄因子PU.1在t(8;21)和t(15;17)急性白血病中“抑癌基因”的作用相反，PU.1在MLL白血病中高表達(dá)，并證實(shí)了PU.1在小鼠MLL白血病模型中具有誘發(fā)和維持腫瘤細(xì)胞生長的作用，而且PU.1不是MLL融合蛋白的下游靶基因。

　　為了進(jìn)一步探索PU.1在MLL白血病中的致病機(jī)制，該研究應(yīng)用高通量測序手段對白血病轉(zhuǎn)錄組展開系統(tǒng)探索。通過對全基因組ChIP-seq數(shù)據(jù)及轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的整合分析鑒定出一組直接受PU.1調(diào)控的表達(dá)印跡。在生物學(xué)功能方面，這個(gè)由15個(gè)靶基因組成的表達(dá)印跡分別對應(yīng)到細(xì)胞生長、造血分化及炎性反應(yīng)等重要生物學(xué)通路上。非常有趣的是，這15個(gè)受PU.1調(diào)控的靶基因中包含了MLL融合蛋白下游的MEIS-HOX通路上的關(guān)鍵調(diào)控因子。最終，應(yīng)用大規(guī)模急性白血病病人的臨床生存數(shù)據(jù)，該研究證實(shí)PU.1調(diào)控的表達(dá)印跡在病人生存預(yù)后方面具有重要的預(yù)測作用。

　　MLL白血病的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不是十分明確，但轉(zhuǎn)錄調(diào)控紊亂是促進(jìn)白血病形成的一個(gè)重要因素。該研究在MLL白血病的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制研究方面進(jìn)行了創(chuàng)新的探索，與以往研究中認(rèn)為PU.1是抑癌基因不同，科研人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子PU.1具有維持MLL白血病的作用，在作用機(jī)制方面，PU.1是獨(dú)立于MLL融合蛋白的關(guān)鍵調(diào)控因子。PU.1除了自己獨(dú)有的轉(zhuǎn)錄調(diào)控靶基因以外，還與MEIS1協(xié)同作用，共同調(diào)控血細(xì)胞分化發(fā)育的重要基因。該研究為MLL白血病的臨床診斷、預(yù)后評估及靶向治療提供了新的線索。