2014年1月9日，國際學術(shù)期刊 Structure(Cell Press) 在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所胡紅雨研究組的研究論文 Autoinhibitory Structure of the WW Domain of HYPB/SETD2 Regulates Its Interaction with the Proline-Rich Region of Huntingtin。該論文解析了亨廷頓結(jié)合蛋白HYPB分子內(nèi)部的WW結(jié)構(gòu)域與多聚脯氨酸肽段所形成的自抑制結(jié)構(gòu)，揭示了亨廷頓蛋白Huntingtin與HYPB相互作用的分子內(nèi)調(diào)控機制。

　　亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease）是一種典型的的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理特征是Huntingtin蛋白的多聚谷氨酰胺延伸突變引起神經(jīng)細胞的退行性死亡，患者表現(xiàn)為運動、語言、智力方面的障礙。胡紅雨課題組以前的工作解析了Huntingtin與亨廷頓結(jié)合蛋白HYPA/FBP11相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（Y. G. Gao et al., Structure，2006，14, 1755），并闡明了異常谷氨酰胺延伸的Huntingtin蛋白積聚導致HYPA的細胞定位異常和剪接因子功能受損（Y. J. Jiang et al., J Biol Chem，2011，286, 25236）。

　　研究人員郜永光博士等首先發(fā)現(xiàn)了HYPB中的WW結(jié)構(gòu)域被其附近的一段多聚脯氨酸肽段所抑制，然后用核磁共振方法解析了分別處于抑制和開放兩種狀態(tài)的WW結(jié)構(gòu)域的溶液結(jié)構(gòu)。三維結(jié)構(gòu)分析表明該WW結(jié)構(gòu)域與其它蛋白質(zhì)的作用界面被其附近的多聚脯氨酸肽段覆蓋，推測該肽段通過抑制WW結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)HYPB與Huntingtin蛋白的脯氨酸豐富區(qū)域之間的相互作用。該自抑制結(jié)構(gòu)和分子內(nèi)調(diào)控機制還得到核磁共振化學位移滴定以及細胞免疫熒光顯微鏡實驗的證實。該研究提出了Huntingtin與HYPB兩蛋白質(zhì)相互作用的一種新的調(diào)節(jié)模式，為將來進一步闡明亨廷頓舞蹈癥的致病機理以及尋找藥物靶點提供新的思路。

　　該項研究工作得到了國家科技部、基金委、中國科學院的經(jīng)費支持。