3月25日，國際學(xué)術(shù)期刊Elife 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院計(jì)算生物學(xué)研究所王澤峰研究組的最新論文“An extensive program of periodic alternative splicing linked to cell cycle progression”。該工作首次發(fā)現(xiàn)了RNA可變剪接的時序性調(diào)控，闡述了細(xì)胞周期中RNA剪接的周期性波動對細(xì)胞分裂增殖的調(diào)節(jié)作用。在機(jī)理上進(jìn)一步揭示SR蛋白激酶CLK1在這些周期性可變剪接中的作用機(jī)制。

　　選擇性剪接對于蛋白表達(dá)的多樣性具有重要意義：超過90%的人類基因可以通過可變剪接產(chǎn)生不同功能的蛋白亞型。在生物體中，可變剪接被嚴(yán)格調(diào)控，同一基因在不同組織細(xì)胞中或同一組織的不同發(fā)育階段里經(jīng)常表達(dá)為有不同的剪接亞型，剪接的異常調(diào)控與癌癥等許多疾病密切相關(guān)。

　　在以往的報(bào)道中，細(xì)胞周期是通過調(diào)控特定基因的周期性表達(dá)來協(xié)調(diào)實(shí)現(xiàn)的。該研究首次發(fā)現(xiàn)了人類基因組中普遍存在RNA可變剪接的周期性波動，而這種周期性剪接調(diào)控也是細(xì)胞周期的重要控制機(jī)理。研究人員通過RNA測序的方法對兩個連續(xù)細(xì)胞周期的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了深度測序與分析，發(fā)現(xiàn)約有1300個基因會發(fā)生細(xì)胞周期的可變剪接變化。這些基因中大部分并不在轉(zhuǎn)錄水平上有周期性變化的影響，提示了周期性可變剪接是不依賴于周期性轉(zhuǎn)錄的另外一種調(diào)控細(xì)胞周期的新機(jī)制。

　　研究人員還發(fā)現(xiàn)這些周期性可變剪接基因中的大部分可變剪接事件受到SR蛋白激酶CLK1的調(diào)控；并揭示CLK1自身的表達(dá)水平在細(xì)胞周期這個過程中會通過自抑制環(huán)路，隨著細(xì)胞周期時相的改變而發(fā)生周期性變化。進(jìn)一步對CLK1的表達(dá)水平進(jìn)行干預(yù)表明，CLK1表達(dá)水平的降低直接導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂，并抑制細(xì)胞增殖，相反，CLK1表達(dá)水平的升高與各種癌癥的發(fā)生密切相關(guān)，而CLK1活性的抑制可以限制多種癌細(xì)胞生長。

　　該研究詳盡地揭示了CLK1調(diào)控細(xì)胞周期可變剪接的分子機(jī)制，并首次提出周期性可變剪接可能是癌癥發(fā)生的另外一種調(diào)控機(jī)制。研究工作在研究員王澤峰指導(dǎo)下完成，得到了中國國家自然科學(xué)基金委、美國國立衛(wèi)生研究院等經(jīng)費(fèi)的支持。

細(xì)胞周期依賴的可變剪接的檢測