7月14日，國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞-報(bào)告》（Cell Reports）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所王紅艷研究組的最新研究成果：TET3 inhibits type I IFN production independent of DNA demethylation。該工作揭示DNA去甲基化酶TET3以一種新型的作用機(jī)制，陰性調(diào)控巨噬細(xì)胞產(chǎn)生I型干擾素，進(jìn)而影響宿主清除病毒的能力。
I型干擾素是免疫系統(tǒng)抵抗病原微生物感染的重要細(xì)胞因子。在急性病毒感染過程中，I型干擾素通過直接或者間接誘導(dǎo)干擾素激活的相關(guān)基因，抑制病毒的復(fù)制和傳播。此外，I型干擾素也能參與調(diào)控自身免疫性疾病，例如IFN-β是有效的治療多發(fā)性硬化的藥物，但是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生發(fā)展與I型干擾素有密不可分的關(guān)系。因此精準(zhǔn)地調(diào)控I型干擾素的表達(dá)對(duì)于機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持非常重要。
王紅艷研究組致力于尋找調(diào)控I型干擾素表達(dá)的新型重要基因。在王紅艷的指導(dǎo)下，博士生薛晟杰、劉暢等發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞表達(dá)DNA去甲基化酶TET3的水平比同家族其他成員（TET1與TET2）更高。在病毒感染巨噬細(xì)胞時(shí)，TET3抑制了TLR3通路、RIG-I/MDA-5等信號(hào)通路介導(dǎo)的I型干擾素的產(chǎn)生。此抑制功能不依賴于TET3的去甲基化酶活，而是通過招募組蛋白去乙酰化酶HDAC1和轉(zhuǎn)錄抑制因子SIN3A，并結(jié)合Ifnb1的啟動(dòng)子區(qū)域，降低Ifnb1的轉(zhuǎn)錄活性，抑制Ifnb1的表達(dá)。該研究揭示了TET3作為信號(hào)傳導(dǎo)分子調(diào)控基因表達(dá)的新型機(jī)制，有助于深入了解表觀遺傳調(diào)控基因精準(zhǔn)調(diào)控I型干擾素表達(dá)的功能。
該研究工作的合作者包括上海生科院生化與細(xì)胞所研究員徐國良與孫兵。該工作得到了科技部、自然科學(xué)基金委、中科院研究經(jīng)費(fèi)的支持。該工作的數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)和化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的支持。
TET3表達(dá)調(diào)控I型干擾素示意圖。巨噬細(xì)胞受病毒感染后，下調(diào)TET3表達(dá)。TET3通過招募轉(zhuǎn)錄抑制因子HDAC1和SIN3A至Ifnb1啟動(dòng)子上，抑制干擾素的表達(dá)。在TET3缺失的巨噬細(xì)胞中，HDAC1與SIN3A結(jié)合到Ifnb1啟動(dòng)子的能力受限，進(jìn)而導(dǎo)致干擾素和干擾素誘導(dǎo)的基因的表達(dá)水平增高。
