中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（以下簡(jiǎn)稱腦卓越中心）的中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、中科院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所與華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院合作，經(jīng)過幾年的聯(lián)合攻關(guān)，發(fā)現(xiàn)了一條情緒影響空間學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)通路，憑借高時(shí)空精準(zhǔn)的光遺傳技術(shù)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，證實(shí)該通路可以由正性或負(fù)性情緒相應(yīng)地雙向調(diào)節(jié)動(dòng)物空間學(xué)習(xí)能力。日前，該成果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》上（Nature Communications.2016, DOI: 10.1038/ncomms11935）。
各種來源的壓力與應(yīng)激是物種在其進(jìn)化過程中所必須面對(duì)的，也是人類在日常工作生活中不可回避的。人們都希望遠(yuǎn)離壓力，遠(yuǎn)離各種不愿意接受的現(xiàn)實(shí)，但是想要生存或者有所進(jìn)步，就必須勇敢面對(duì)一些“逆境”，而用來衡量一個(gè)人面對(duì)逆境時(shí)處理問題能力高低的特質(zhì)，人們也稱為逆境商（Adversity Quotient）。積極的心態(tài)和情緒能激發(fā)個(gè)體的創(chuàng)造力、適應(yīng)能力和自信心等，從而使個(gè)體即使在逆境中也保持了前行的動(dòng)力；相反，悲觀心態(tài)和情緒使人們對(duì)未來目標(biāo)產(chǎn)生負(fù)面預(yù)測(cè)，降低自我的行動(dòng)力，容易沮喪甚至放棄，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)出現(xiàn)“抑郁”樣的情緒。然而，人們對(duì)這些現(xiàn)象相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路和作用機(jī)制，尤其是針對(duì)精細(xì)到神經(jīng)環(huán)路或細(xì)胞水平的證據(jù)尚不清楚。
來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的王建枝團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)研究中率先建立了壓力狀態(tài)下仍抱有希望情緒的動(dòng)物模型（learned hopefulness，LHF）。研究人員采用足底電擊的方式給予小鼠惡性刺激，同時(shí)把一個(gè)絕緣平臺(tái)安置在電擊場(chǎng)景內(nèi)。通過反復(fù)引導(dǎo)和訓(xùn)練，小鼠能主動(dòng)尋找并攀爬至平臺(tái)之上，以成功躲避足底電擊；相反地，如若移除了平臺(tái)，重復(fù)的不可逃避的足底電擊會(huì)顯著導(dǎo)致小鼠絕望的情緒反應(yīng)，以此建立絕望情緒動(dòng)物模型（learned helplessness，LHL）；而對(duì)照組動(dòng)物放入同樣場(chǎng)景，但不給任何電刺激。接下來，實(shí)驗(yàn)人員使用了兩種行為學(xué)范式——莫里斯水迷宮和巴恩斯迷宮來檢測(cè)以上三組動(dòng)物在空間學(xué)習(xí)能力上的差異。該團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)：相較于對(duì)照組，“希望”小鼠能更快地找到逃生場(chǎng)所，這個(gè)過程足足縮短了約三分之二，而“絕望”小鼠則相反，成功找到避難所的時(shí)間幾乎加倍。這些數(shù)據(jù)顯示：“希望”情緒可以有效促進(jìn)，而“絕望”情緒明顯損傷小鼠的空間學(xué)習(xí)及記憶能力。
深圳先進(jìn)院王立平團(tuán)隊(duì)和武漢物數(shù)所徐富強(qiáng)團(tuán)隊(duì)針對(duì)動(dòng)物大腦內(nèi)部的神經(jīng)環(huán)路工作機(jī)制展開研究。團(tuán)隊(duì)利用各自技術(shù)優(yōu)勢(shì)，交叉互補(bǔ)，在結(jié)構(gòu)和功能上解析出這條神經(jīng)環(huán)路。首先，他們運(yùn)用獨(dú)特的嗜神經(jīng)病毒環(huán)路示蹤技術(shù)證實(shí)了結(jié)構(gòu)上存在著從大腦中負(fù)責(zé)情緒的杏仁核亞核團(tuán)到負(fù)責(zé)記憶的海馬區(qū)亞核團(tuán)的單突觸聯(lián)系；具體地，逆向示蹤研究顯示更多的纖維聯(lián)系主要是從基底外側(cè)杏仁核后部（BLP）的錐體神經(jīng)元發(fā)出投射到腹側(cè)海馬CA1區(qū)（vCA1）。接著，與王建枝團(tuán)隊(duì)一起，充分利用王立平團(tuán)隊(duì)開放的光遺傳技術(shù)研發(fā)平臺(tái)，結(jié)合光遺傳技術(shù)和多通道同步光刺激與電記錄技術(shù)，向BLP的興奮性神經(jīng)元內(nèi)注入一個(gè)光依賴的發(fā)動(dòng)機(jī)——光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin2, ChR2），當(dāng)用藍(lán)光照射這些細(xì)胞時(shí)，它們被興奮，將神經(jīng)電沖動(dòng)向下傳遞并在突觸連接處釋放出興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)——谷氨酸，后者與下游vCA1神經(jīng)元上的相關(guān)受體結(jié)合而興奮細(xì)胞，表現(xiàn)為電極記錄到的神經(jīng)元放電率上升。結(jié)合行為學(xué)分析，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)了BLP-vCA1谷氨酸能使興奮性神經(jīng)環(huán)路雙向改變，并且與“希望/絕望情緒”反向調(diào)控空間認(rèn)知功能存在因果關(guān)系：利用光遺傳技術(shù)選擇性抑制“希望”小鼠BLP-vCA1通路，“希望”情緒的正性促進(jìn)作用被“掐滅”。而對(duì)應(yīng)地，激活該通路讓動(dòng)物“重拾信心”，修復(fù)了“絕望”小鼠空間學(xué)習(xí)能力缺陷。即BLP-vCA1興奮性神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)了“希望”和“絕望”對(duì)空間認(rèn)知功能的雙向調(diào)控作用。不進(jìn)行訓(xùn)練的正常組小鼠，僅僅是光遺傳刺激反復(fù)激活這條通路就能提高其空間學(xué)習(xí)能力。
研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)接受“希望”訓(xùn)練的小鼠的腹側(cè)海馬神經(jīng)元變得更加復(fù)雜。如果將神經(jīng)元比作一棵大樹，神經(jīng)突就是大樹的樹枝，而樹突棘則是樹枝上的葉片，“希望”小鼠vCA1神經(jīng)元的神經(jīng)突分枝數(shù)量、樹突棘的生成和成熟度顯著高于對(duì)照組，這些大樹遠(yuǎn)比其他兩組茂盛，而“絕望大樹”反而有些枯萎，葉片凋零。同時(shí)，分子生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)“希望”小鼠vCA1神經(jīng)元突觸后膜上AMPA受體數(shù)目明顯增多，而后者作為一種離子型谷氨酸受體，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，其在突觸后膜的動(dòng)態(tài)表達(dá)與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)、長(zhǎng)時(shí)程抑制的誘發(fā)和維持有關(guān)，參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)。一般認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（記憶產(chǎn)生的基礎(chǔ)）伴隨AMPA受體上膜數(shù)量增加。而在絕望組動(dòng)物中，這些指標(biāo)是下降的。也就是說，“希望”和“絕望”訓(xùn)練過程中產(chǎn)生的正性或負(fù)性情緒確實(shí)改變了腹側(cè)海馬的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，大腦的網(wǎng)絡(luò)連接是復(fù)雜又動(dòng)態(tài)變化的，前者的改變可能影響整個(gè)海馬甚至其他與其關(guān)聯(lián)的與空間定位學(xué)習(xí)相關(guān)的腦區(qū)，比如內(nèi)嗅皮層，因此導(dǎo)致了動(dòng)物空間學(xué)習(xí)能力相應(yīng)的變化。
此特定大腦功能結(jié)構(gòu)和功能圖譜的精準(zhǔn)解析，不僅為更加細(xì)致地研究“逆境商”與其他大腦認(rèn)知功能的相互作用提供新的研究思路，還將為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)與空間學(xué)習(xí)能力和海馬依賴的短時(shí)記憶缺陷有關(guān)的大腦退行性疾病提供新的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制和潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。
王立平和王建枝為論文共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然基金委和中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)專項(xiàng)的資助。
運(yùn)用光遺傳學(xué)技術(shù)在離體腦片和活體動(dòng)物兩個(gè)層次來解析和調(diào)控BLP-vCA1神經(jīng)通路。當(dāng)激活這條通路時(shí)，可以顯著增強(qiáng)腹側(cè)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元放電，并模擬希望學(xué)習(xí)，引起一系列神經(jīng)可塑性變化，從而增強(qiáng)動(dòng)物的空間學(xué)習(xí)能力。
