8月30日，中國科學院上海生命科學研究院營養(yǎng)科學研究所翟琦巍研究組在國際學術(shù)期刊The FASEB Journal 正式發(fā)表了題為Down-regulation of Risa improves insulin sensitivity by enhancing autophagy的研究論文。該研究在SIRT1基因的啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)了一個長鏈非編碼RNA (long noncoding RNA, lncRNA)Risa，并通過細胞和動物實驗研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)Risa能夠增強自噬、改善胰島素敏感性。

　　在血糖升高時，胰島β細胞會分泌胰島素，作用于肝臟、肌肉、脂肪等器官或組織，促進葡萄糖的攝入并減少葡萄糖的輸出，從而把血糖降低到適當?shù)乃�平。當胰島素作用的靶器官或靶組織不能對胰島素產(chǎn)生正常的響應時，就稱為胰島素抵抗或胰島素敏感性下降。胰島素抵抗是代謝綜合征和2型糖尿病的主要特征。緩解胰島素抵抗或改善胰島素敏感性是改善代謝綜合征和防治2型糖尿病的重要途徑。但深入調(diào)節(jié)胰島素敏感性的分子機制和改善胰島素敏感性的新方法還有待研究。

　　翟琦巍研究組前期研究發(fā)現(xiàn)SIRT1可以調(diào)控胰島素敏感性(Cell Metab. 2007)，后續(xù)發(fā)現(xiàn)了調(diào)控SIRT1的轉(zhuǎn)錄因子CLOCK/BMAL1和小RNA miR-181a都可以調(diào)控胰島素敏感性(Endocrinology 2016; Hepatology 2014;Diabetologia 2012)。但長鏈非編碼RNA在胰島素敏感性調(diào)控中的作用還不清楚。

　　該研究中，翟琦巍指導的博士生王元高等研究發(fā)現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)錄組等相關(guān)的數(shù)據(jù)分析，在Sirt1基因的啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)了一個未知轉(zhuǎn)錄本，深入的研究顯示該轉(zhuǎn)錄本是一個長鏈非編碼RNA，并將其命名為Risa(Regulator of Insulin Sensitivity and Autophagy)。在原代肝細胞和C2C12肌肉細胞中過表達Risa，可以顯著抑制胰島素信號通路，導致胰島素抵抗；同時，過表達Risa也會導致細胞自噬(autophagy)途徑受阻。反之，在原代肝細胞中下調(diào)Risa的表達，可以緩解胰島素抵抗，細胞的自噬也會顯著增強，并且胰島素敏感性的增強依賴于自噬。隨后的小鼠實驗也發(fā)現(xiàn)了下調(diào)Risa的表達，能顯著增強自噬，緩解胰島素抵抗。在ob/ob糖尿病模型小鼠中，尾靜脈注射表達特異性靶向Risa的siRNA的腺病毒，可以顯著下調(diào)Risa的表達水平，促進自噬，并改善小鼠的血糖水平和胰島素敏感性。

　　該研究在細胞和動物水平上首次揭示了長鏈非編碼RNA能夠調(diào)控胰島素敏感性，拓展了對胰島素敏感性調(diào)控機理的了解，為胰島素抵抗相關(guān)疾病的防治提供了新的思路和潛在靶點。

　　該研究工作得到了科技部、國家自然基金和中科院等項目經(jīng)費的支持。