結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的人類慢性傳染性疾病，是導(dǎo)致人類死亡最多的傳染病之一，并且全球約有1／3人口為結(jié)核分枝桿菌感染者。我國(guó)是全世界22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，感染人數(shù)超過(guò)4億，每年新發(fā)傳染性病人150萬(wàn)，約有13萬(wàn)人死于結(jié)核病。新近的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，大于10%的病例至少對(duì)一種藥物有抗性，1%病例為多耐藥菌感染，在某些地方已經(jīng)分離出目前尚無(wú)藥可治的結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株。因此，研究結(jié)核分枝桿菌抗藥機(jī)制對(duì)結(jié)核病的防治非常重要。

    氟喹諾酮類藥物具有半衰期長(zhǎng)、殺菌活性強(qiáng)、可與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合使用等特點(diǎn)，成為縮短療程的候選藥物，同時(shí)還有殺傷持留菌的功效，其通過(guò)抑制DNA促旋酶活性來(lái)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。盡管如此，臨床大量應(yīng)用也導(dǎo)致很多耐藥菌的形成。一般認(rèn)為，細(xì)菌氟喹諾酮抗性的獲得與促旋酶的突變相關(guān)，但臨床上這兩者的相關(guān)性較低。最近研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌五肽重復(fù)蛋白MfpA可以模擬DNA結(jié)構(gòu)，能直接與促旋酶互作從而阻斷氟喹諾酮的結(jié)合。MfpA突變可以降低結(jié)核分枝桿菌氟喹諾酮抗性；這表明MfpA可保護(hù)DNA旋轉(zhuǎn)酶免受氟喹諾酮的影響。但在體外的無(wú)細(xì)胞體系中，MfpA并不能保護(hù)氟喹諾酮對(duì)DNA促旋酶活性的影響。這說(shuō)明在結(jié)核分枝桿菌中可能存在其他因素影響MfpA的功能。

    中國(guó)科學(xué)院微生物研究所米凱霞課題組及其合作者通過(guò)基因敲除、遺傳互補(bǔ)、過(guò)表達(dá)以及生物化學(xué)等分析，鑒定出一個(gè)影響MfpA功能的蛋白MfpB。MfpB作為一個(gè)小GTP酶，以GTP結(jié)合的形式與MfpA直接互作。MfpB通過(guò)抑制MfpA的活性來(lái)調(diào)控DNA促旋酶的活性和保護(hù)促旋酶免受氟喹諾酮的影響。

    該研究解釋了MfpA體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異性的原因，并首次表明了小GTP酶在結(jié)核分枝桿菌氟喹諾酮抗性調(diào)控中非常重要的功能，為進(jìn)一步了解氟喹諾酮抗性形成的機(jī)制和開(kāi)發(fā)新的氟喹諾酮藥物和藥物靶標(biāo)提供了理論基礎(chǔ)。

    研究成果已在線發(fā)表在國(guó)際期刊Nucleic Acids Research上(TAO Jun, HAN Jiao, WU Hanyu, HU Xinling, DENG Jiaoyu, Joy Fleming, Anthony Maxwell, BI Lijun*, and MI Kaixia*. 2012. Mycobacterium fluoroquinolone resistance protein B, a novel small GTPase, is involved in the regulation of DNA gyrase and drug resistance. doi: 10/1093/nar/gks1351)。米凱霞課題組的陶均為論文第一作者。

    該項(xiàng)研究得到了973項(xiàng)目，國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)科學(xué)院重要方向性項(xiàng)目等的資助。