癌癥治療目前最大的挑戰(zhàn)之一是腫瘤細(xì)胞具有原發(fā)的耐藥性以及治療后逐漸產(chǎn)生抗藥性。順鉑是目前廣泛用于臨床治療乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等實(shí)體瘤的化療藥物，它通過造成DNA損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡殺死癌細(xì)胞。但是癌細(xì)胞抗藥的分子機(jī)制還不是很清楚。

    泛素化是一種蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，參與調(diào)控多種生物學(xué)過程，其系統(tǒng)功能紊亂與癌細(xì)胞凋亡以及癌癥發(fā)展進(jìn)程中起到了關(guān)鍵作用。蛋白泛素化過程由三種酶依次催化完成，包括泛素激活酶（E1）、泛素連接酶（E2）和泛素連接酶（E3）。其中，E3泛素連接酶決定修飾底物的特異性。HECTD3 (Homologous to the E6-associated protein carboxyl terminus domain containing 3) 是一個(gè)功能未知的新的E3泛素連接酶。

    2013年1月的癌癥領(lǐng)域主流雜志NEOPLASIA發(fā)表了中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所陳策實(shí)研究員課題組的工作The HECTD3 E3 Ubiquitin Ligase Suppresses Cisplatin-induced Apoptosis via Stabilizing MALT1。該研究首次發(fā)現(xiàn)：在乳腺癌和宮頸癌細(xì)胞抑制E3泛素連接酶HECTD3表達(dá)后能讓癌細(xì)胞對(duì)順鉑更加敏感，小鼠實(shí)驗(yàn)也充分證明了這一點(diǎn)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲低HECTD3表達(dá)使癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇以及放射治療也更加敏感。

    為了探索其分子機(jī)制，課題組利用酵母雙雜交和免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MALT1（mucosa-associated lymphoid tissue 1）是HECTD3的底物蛋白。HECTD3通過其N端DOC結(jié)構(gòu)域與MALT1的DD結(jié)構(gòu)域直接作用，然后促進(jìn)MALT1泛素化修飾。有趣的是，這種泛素化修飾不像大多數(shù)情況下導(dǎo)致底物蛋白降解，相反地，使MALT1蛋白在順鉑存在的情況下更加穩(wěn)定。這是因?yàn)镠ECTD3介導(dǎo)的MLAT1多聚泛素化鏈結(jié)構(gòu)不是通過泛素分子傳統(tǒng)的賴氨酸48位延伸，而是通過泛素分子其它賴氨酸殘基延伸。

    MALT1已知在淋巴細(xì)胞的NF-kB信號(hào)通路活化中扮演重要角色，但是在實(shí)體瘤中的角色還沒有任何研究。該研究首次發(fā)現(xiàn)在實(shí)體癌細(xì)胞中敲低MALT1表達(dá)能夠增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這個(gè)功能雖然比敲低HECTD3微弱一些，但是足以說明MALT1和HECTD3的抑制細(xì)胞凋亡功能基本一致。相反，過表達(dá)MALT1則能抑制細(xì)胞凋亡并挽救敲低HECTD3引起的順鉑敏感性增加。

    此項(xiàng)研究表明，HECTD3至少部分通過穩(wěn)定MALT1來促進(jìn)癌細(xì)胞存活。這些結(jié)果為克服癌癥治療抗性提供了新的治療策略。

    該研究項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金，科技部蛋白質(zhì)重大研究計(jì)劃以及云南省高端科技人才項(xiàng)目的資助。