亨廷頓氏舞蹈病是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知和精神紊亂，一般在發(fā)病后10-15年內(nèi)死亡。該疾病的病理特征是大腦紋狀體神經(jīng)元的漸進(jìn)性丟失，但亨廷頓基因突變導(dǎo)致紋狀體神經(jīng)元選擇性死亡的機(jī)制還不清楚，目前也沒有任何治療手段。前人一系列研究發(fā)現(xiàn)，與大腦其他區(qū)域相比，舞蹈病病人的紋狀體區(qū)具有顯著升高的氧化應(yīng)激水平，然而氧化應(yīng)激的來源和機(jī)制目前不清楚。
    中科院動(dòng)物所唐鐵山研究組利用酵母人工染色體轉(zhuǎn)基因舞蹈�。℉D）模型鼠研究了HD細(xì)胞中線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡與線粒體氧化損傷之間的關(guān)系，結(jié)果表明HD細(xì)胞線粒體基質(zhì)中Ca2+濃度和活性氧的水平都顯著高于對(duì)照野生細(xì)胞，提示HD線粒體中的Ca2+穩(wěn)態(tài)和活性氧信號(hào)都發(fā)生了紊亂。如果阻斷線粒體Ca2+攝入也同樣阻斷了線粒體中活性氧水平的升高，表明HD細(xì)胞線粒體中氧化壓力的增高依賴于線粒體Ca2+的攝入。同樣的結(jié)果也在HD小鼠模型的紋狀體神經(jīng)元和HD病人成纖維細(xì)胞中得到。
    更為重要的是，HD細(xì)胞中線粒體Ca2+過量攝入可以直接導(dǎo)致線粒體基因組DNA（mtDNA）損傷的顯著升高。因此依賴于線粒體Ca2+攝入的氧化應(yīng)激和氧化損傷積累最終會(huì)導(dǎo)致線粒體的功能障礙和神經(jīng)細(xì)胞死亡。這項(xiàng)研究首次證實(shí)了舞蹈病神經(jīng)元線粒體Ca2+過度攝入/氧化應(yīng)激/mtDNA損傷三者之間存在的確切因果關(guān)系。本研究也提示降低線粒體Ca2+攝入可以作為HD治療的一個(gè)策略。鑒于Ca2+信號(hào)異常在多種神經(jīng)退行性疾�。ㄈ绨�爾茲海默病、帕金森病、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥等）的病理發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，本研究結(jié)果對(duì)于上述疾病治療手段的開發(fā)也具有重要的借鑒意義。
    該成果于2012年12月17日在線發(fā)表于J Biol Chem。研究組博士研究生王久強(qiáng)為該論文第一作者，唐鐵山研究員為通訊作者。合作者有北京大學(xué)程和平教授、膜重點(diǎn)室孫欽秒和陳佺研究員以及北京基因組研究所郭彩霞研究員。該研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委和中國(guó)科學(xué)院的資助。