1月2日，Journal of Neuroscience發(fā)表了中科院上海生科院神經(jīng)所熊志奇研究組題為“Angelman綜合征蛋白Ube3a調(diào)控錐體神經(jīng)元樹(shù)突的極性發(fā)育”的研究成果。該工作由博士生苗盛及合作者在熊志奇的指導(dǎo)下完成。
Angleman綜合征是由UBE3A基因的表達(dá)缺失所導(dǎo)致的一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病，患者表現(xiàn)發(fā)育遲緩和智力低下、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、語(yǔ)言障礙等癥狀。
作為哺乳動(dòng)物皮層的主要興奮性神經(jīng)元，錐體神經(jīng)元具有高度極化的樹(shù)突形態(tài)，其樹(shù)突由一支較長(zhǎng)的頂樹(shù)突和若干較短的基樹(shù)突所構(gòu)成。這兩類(lèi)樹(shù)突在結(jié)構(gòu)上的特化決定了它們?cè)谛畔⒄仙系墓δ芴禺愋�。然而，目前�?duì)樹(shù)突形態(tài)極化發(fā)育的分子機(jī)制知之甚少。
在這項(xiàng)研究中，作者以小鼠為模式動(dòng)物，運(yùn)用RNA干擾、胚胎電轉(zhuǎn)、單細(xì)胞biocytin染料標(biāo)記等手段，揭示了Angelman綜合征蛋白Ube3a在樹(shù)突極性發(fā)育中的嶄新功能。Ube3a基因在胚胎期和生后早期的大腦中有高水平表達(dá)。使用胚胎電轉(zhuǎn)的手段降低其在錐體神經(jīng)元中的表達(dá)水平，從生后第三天開(kāi)始，選擇性地抑制了的錐體神經(jīng)元頂樹(shù)突的優(yōu)勢(shì)性生長(zhǎng)而不并未影響基樹(shù)突的正常發(fā)育，最終導(dǎo)致了樹(shù)突極性的減弱。該表型可以特異性的被廣泛分布于細(xì)胞質(zhì)中的Ube3a亞型II所挽救，而不能被缺乏E3連接酶活性的亞型I或是在細(xì)胞核中富集的亞型III挽救，提示細(xì)胞質(zhì)中Ube3a的連接酶活性對(duì)樹(shù)突正常極化發(fā)育是必需的。此外，Ube3a的表達(dá)下調(diào)不但破壞了高爾基體趨向頂樹(shù)突的極性分布，而且完全抑制了Reelin信號(hào)通路所引起的高爾基體向頂樹(shù)突的快速進(jìn)入，證明Ube3a參與了高爾基體在胞內(nèi)的定向（Golgi positioning）與運(yùn)動(dòng) (Golgi motility) 的調(diào)節(jié)。在Angelman綜合征模型小鼠中，錐體神經(jīng)元頂樹(shù)突的優(yōu)勢(shì)性生長(zhǎng)也發(fā)生了異常。
該工作表明廣泛分布于細(xì)胞質(zhì)中的Ube3a亞型II對(duì)于高爾基體形態(tài)功能的維持、錐體神經(jīng)元頂樹(shù)突的特化以及樹(shù)突的極性化發(fā)育都是必需的。研究提示，錐體神經(jīng)元因樹(shù)突極性減弱所引起的神經(jīng)環(huán)路異�？赡苁茿ngelman綜合征患者智力低下的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
該研究工作受到科技部973計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國(guó)科學(xué)院等基金資助。
