多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一種與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的自身免疫性疾病，是僅次于創(chuàng)傷的中青年人致殘?jiān)颍壳吧腥狈τ行У闹委熕幬�，有著“死不了的癌癥”之稱。
中科院上海藥物研究所博士生張菲菲等在研究老藥在自身免疫病中的新用途時(shí)發(fā)現(xiàn)，金精三羧酸（Aurintricarboxylic acid, ATA）對(duì)MS的動(dòng)物模型EAE小鼠有著顯著的治療效果。有報(bào)道稱，金精三羧酸可以通過抑制核酸與蛋白的相互作用，從而抑制核糖核酸酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶等；也有報(bào)道稱其可以抑制病毒的復(fù)制。金精三羧酸在生物實(shí)驗(yàn)中一般被用于抑制蛋白合成，其銨鹽（aluminon，鋁試劑）也可用于檢測(cè)水、組織及食品中的鋁含量。
該研究發(fā)現(xiàn)，雖然ATA可以有效降低EAE發(fā)病，但它在體外并不直接抑制T細(xì)胞的分化。在體內(nèi)，ATA通過阻斷樹突狀細(xì)胞向二級(jí)淋巴器官的歸巢，從而抑制T細(xì)胞的分化。研究還發(fā)現(xiàn)，ATA也能阻斷致病性T細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤(rùn)，并抑制過繼性EAE的發(fā)生。免疫細(xì)胞的遷移很大程度上受趨化因子及其受體的調(diào)控。趨化因子受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，在發(fā)育、炎癥、腫瘤遷移等方面其重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，ATA可以有效抑制許多趨化因子受體（包括CCR4，5，6，7，9，CXCR4，5，6等）介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞遷移，而對(duì)其他GPCR無明顯抑制作用。趨化因子受體抑制劑在自身免疫病中的作用也一直受到關(guān)注，然而由于趨化因子受體家族龐大，且功能有重復(fù)，單個(gè)受體的抑制往往療效有限。ATA這類可以同時(shí)抑制多種趨化因子受體的化合物在藥物開發(fā)中可能會(huì)有更好的前景。上述成果于12月24日在線發(fā)表在Journal of Immunology上。
該研究工作是在上海藥物所謝欣研究員指導(dǎo)下完成的。謝欣研究員主要從事基于GPCR的新藥發(fā)現(xiàn)及機(jī)制研究，以及小分子化合物調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)的研究。研究組在近期報(bào)道了半胱氨酸白三烯受體及A2B腺苷受體都可作為抗MS藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)(Journal of Immunology 2011,187:2336-45; Journal of Immunology 2013 Jan 1;190(1):138-46)。
該工作得到中科院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部以及上海市科委項(xiàng)目的支持。
