人類(lèi)的大腦由1000億個(gè)神經(jīng)元組成，神經(jīng)元與神經(jīng)元之間通過(guò)多達(dá)10000個(gè)神經(jīng)突觸相互連接形成一個(gè)龐大而復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而行使大腦的功能。因此，神經(jīng)突觸的發(fā)育和功能是神經(jīng)生物學(xué)研究的核心內(nèi)容。脂質(zhì)的主要生理功能是儲(chǔ)存能量、構(gòu)成細(xì)胞膜組份以及調(diào)控膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。脂質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)中富集，且對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能起著極其重要的作用。脂代謝異常導(dǎo)致多種神經(jīng)精神疾病。例如參與脂肪酸在體內(nèi)活化利用的第一步關(guān)鍵酶脂酰輔酶A合成酶（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4）突變后特異性地導(dǎo)致智力低下而不影響其他生理功能。但是ACSL4及其所調(diào)控的脂質(zhì)如何影響神經(jīng)發(fā)育以及ACSL4突變后導(dǎo)致智力低下的發(fā)病機(jī)理目前還遠(yuǎn)不清楚。
ACSL4蛋白序列在進(jìn)化上高度保守。中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所張永清組的研究發(fā)現(xiàn)果蠅ACSL4同源蛋白Acsl突變后導(dǎo)致三齡幼蟲(chóng)的神經(jīng)肌肉突觸過(guò)度生長(zhǎng)。進(jìn)一步的研究表明，Acsl突變體中的突觸過(guò)度生長(zhǎng)是由于促進(jìn)突觸生長(zhǎng)的BMP（bone morphogenetic protein）信號(hào)通路活性異常升高所致。神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受到精細(xì)的調(diào)控�；罨腂MP受體需要經(jīng)過(guò)Rab11介導(dǎo)的內(nèi)涵體循環(huán)進(jìn)行滅活，從而抑制BMP通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。該研究發(fā)現(xiàn)Acsl突變體中，循環(huán)內(nèi)含體（recycling endosome）膜中的蛋白組份異常，與膜結(jié)合的Rab11降低，從而抑制內(nèi)含體對(duì)BMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)控，最終導(dǎo)致神經(jīng)突觸過(guò)渡生長(zhǎng)。這一研究揭示了ACSL4在神經(jīng)突觸發(fā)育過(guò)程中的功能及其分子調(diào)控機(jī)制，也為進(jìn)一步深入研究脂質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能以及相關(guān)神經(jīng)精神疾病包括智力低下等的發(fā)病機(jī)制提供了理想的切入點(diǎn)。
上述研究結(jié)果以“特色報(bào)告”（featured article）的形式發(fā)表于最近一期的國(guó)際主流神經(jīng)生物學(xué)雜志Journal of Neuroscience（19 February 2014, 34(8):2785-2796; doi:10.1523/JNEUROSCI.3547-13.2014）。實(shí)驗(yàn)室博士后劉志華和博士研究生黃琰為該論文的共同第一作者。這一工作得到了中國(guó)科學(xué)院腦先導(dǎo)專(zhuān)項(xiàng)和自然基金委重大國(guó)際合作項(xiàng)目的資助。
