3月10日，中國科學院上海生命科學研究院神經(jīng)科學研究所仇子龍組在國際學術期刊《發(fā)育細胞》（Developmental Cell）在線發(fā)表了題為《MeCP2調(diào)控DGCR8/Drosha復合物抑制microRNA加工和樹突發(fā)育》的論文。該工作發(fā)現(xiàn)了孤獨癥相關蛋白MeCP2通過直接調(diào)控DGCR8/Drosha復合物影響microRNA加工及靶基因表達，進而影響大腦發(fā)育的新機制。

　　MeCP2是一種甲基化DNA結合蛋白，負責招募轉錄抑制復合物并且關閉基因表達。人類MeCP2基因的突變或者拷貝數(shù)增多均會導致瑞特綜合征（Rett syndrome）、孤獨癥（Autism）等發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。前人的研究認為MeCP2在神經(jīng)元中主要扮演著轉錄調(diào)控因子的角色，通過與甲基化的CpG島結合參與基因轉錄調(diào)控。

　　該研究利用高通量測序技術對MeCP2基因敲除小鼠海馬區(qū)的成熟小RNA進行定量分析，發(fā)現(xiàn)MeCP2抑制了大量小RNA的產(chǎn)生。通過多種實驗方法檢測，發(fā)現(xiàn)MeCP2與小RNA轉錄后加工復合物DGCR8/Drosha有直接相互作用，而且該過程與MeCP2結合DNA的能力無關。結果表明MeCP2通過與DGCR8結合，抑制核內(nèi)小RNA剪切加工復合物DGCR8/Drosha的形成。進一步的實驗表明，MeCP2 第80位的絲氨酸磷酸化（pSer80）對其與DGCR8的結合至關重要。神經(jīng)元電活動引發(fā)的鈣離子內(nèi)流會使MeCP2 Ser80位點發(fā)生去磷酸化，導致MeCP2的C-末端與N末端結合引發(fā)構象改變從而解除MeCP2對DGCR8的抑制作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，MeCP2表達過量會通過抑制小RNA的剪切加工過程導致神經(jīng)元樹突發(fā)育受阻。該研究揭示了孤獨癥相關蛋白MeCP2參與小RNA剪切加工的新功能，并提示此功能是MeCP2基因突變導致發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關致病機理。

　　該課題主要由博士生程田林在仇子龍研究員指導下完成，合作者包括美國華盛頓大學Wenqing Xu教授、Zhizhi Wang博士以及研究助理廖秋明、朱瑩等。該課題受科技部大“973”項目、中國科學院腦先導計劃和中國科學院百人計劃等資助。

　　仇子龍研究組的成果發(fā)現(xiàn)了MeCP2調(diào)控miRNA表達的新機制：神經(jīng)元中，MeCP2與DGCR8直接結合抑制了DGCR8/Drosha復合物的形成，阻礙了miRNA初級產(chǎn)物（pri-miRNA）的加工過程。神經(jīng)元被激活后導致鈣離子內(nèi)流，會促進MeCP2蛋白第80位絲氨酸的去磷酸化，從而改變MeCP2蛋白的構象，解除MeCP2對DGCR8/Drosha復合物的抑制作用。