3月25日，國際學(xué)術(shù)期刊《細胞研究》（Cell Research）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組的最新研究論文Human colorectal cancer-specific CCAT1-L lncRNA regulates long-range chromatin interactions at the MYC locus 。研究發(fā)現(xiàn)并揭示了一條結(jié)腸癌特異表達的長非編碼RNA（CCAT1-L）通過參與染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)維持實現(xiàn)對MYC基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的分子機制。 

　　該研究通過對結(jié)腸癌病人臨床樣品的全基因組測序，在“基因沙漠”區(qū)域（gene desert）——8q24區(qū)域、MYC基因上游約500 Kb處發(fā)現(xiàn)了一條豐度很高，且在結(jié)腸癌中特異表達的lncRNA，命名為CCAT1-L。研究發(fā)現(xiàn)CCAT1-L長度為5,200nt，含有polyA尾巴，定位在細胞核中其轉(zhuǎn)錄位點附近。敲除CCAT1-L可持續(xù)下調(diào)MYC基因的轉(zhuǎn)錄，而通過質(zhì)粒過表達CCAT1-L并不能上調(diào)MYC的表達。 

　　實驗室已有研究（Yin et al., Molecular Cell, 2012; Zhang et al., Molecular Cell, 2013）證實質(zhì)粒過表達的lncRNAs不能完全模擬其內(nèi)源分子的定位和功能。為解決這一lncRNA研究中的難題，并深入探索CCAT1-L的功能，該研究利用基因組編輯技術(shù)——TALEN，在lncRANA的轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域原位插入外源的啟動子，實現(xiàn)了lncRNA的順式過表達（in-cis activation）。順式過表達的CCAT1-L不僅具備其內(nèi)源分子的特性，并且使得MYC基因表達上調(diào)，并明顯促進了腫瘤生長。這表明CCAT1-L可以調(diào)控其下游相距500 Kb的MYC基因的表達，并且在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用。 

　　進一步的研究發(fā)現(xiàn)CCAT1-L轉(zhuǎn)錄于一個結(jié)腸癌特異的超級增強子（super-enhancer），同時該超級增加子區(qū)域與MYC基因區(qū)域形成在空間上近距離的chromatin loop結(jié)構(gòu)；該loop結(jié)構(gòu)在敲除CCAT1-L后顯著減弱。隨后的實驗發(fā)現(xiàn)CCAT1-L可特異結(jié)合染色質(zhì)結(jié)構(gòu)維持蛋白CTCF，而敲除CCAT1-L減弱了CTCF在該超級增強子和MYC區(qū)域的結(jié)合。這表明CCAT1-L與CTCF相互作用，起到維持該區(qū)域染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)并調(diào)控MYC基因表達的功能。 

　　該研究首次揭示了結(jié)腸癌特異的超級增強子來源的一條新lncRNA調(diào)控MYC轉(zhuǎn)錄的新機制，為人們進一步全面了解8q24區(qū)域在MYC基因表達調(diào)控中的作用以及結(jié)腸癌的發(fā)生提供了新思路；同時，研究中所使用的順式過表達lncRNA的方法為深入研究不同lncRNAs的功能和機制提供了新手段。 

　　該課題主要由上海生科院生化細胞所博士研究生向劍鋒在其導(dǎo)師陳玲玲研究員的指導(dǎo)下完成。同時該課題還得到了計算生物學(xué)研究所研究員楊力以及第二軍醫(yī)大學(xué)副教授葛軍輝、盧旭華的大力支持。該課題得到了基金委、國家科技部和中科院等機構(gòu)的經(jīng)費支持。