2014年3月，中國科學(xué)院北京基因組研究所基因組變異與精準(zhǔn)生物醫(yī)學(xué)實驗室楊運桂研究組與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院戚益軍研究組合作研究發(fā)現(xiàn)，小非編碼RNA（diRNA）及其效應(yīng)蛋白Ago2調(diào)控DNA同源重組修復(fù)重要因子Rad51在DNA雙鏈斷裂（double strand break, DSB）位點的招募，從而調(diào)節(jié)DNA修復(fù)的作用機制，相關(guān)論文在Cell Research在線發(fā)表。
DSB是真核生物基因組后果最嚴(yán)重的損傷，可以導(dǎo)致基因突變、基因組不穩(wěn)定和細(xì)胞死亡，因此與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。真核細(xì)胞已演化出了復(fù)雜的DSB修復(fù)機制，涉及到一系列感應(yīng)蛋白、傳導(dǎo)蛋白和效應(yīng)蛋白的協(xié)調(diào)作用。在該合作團(tuán)隊此前的研究中（Cell ，2012），戚益軍研究組首次發(fā)現(xiàn)了植物細(xì)胞中存在一類特異性受DSB誘導(dǎo)并在DSB修復(fù)中起到重要作用的小RNA，diRNA (DSB-induced small RNA)，隨后楊運桂研究組在哺乳動物細(xì)胞中確認(rèn)這類特異性diRNA的存在。diRNA如何介導(dǎo)DSB修復(fù)尚不清楚。
科研人員利用生化和細(xì)胞生物學(xué)等手段，發(fā)現(xiàn)diRNA只調(diào)控DSB的同源重組（Homologous recombination）修復(fù)途徑，而不影響非同源末端連接（Non-homologous end-joining）修復(fù)途徑。這種特異性修復(fù)活性依賴于diRNA的效應(yīng)蛋白Ago2。研究人員發(fā)現(xiàn)，Ago2可與同源重組修復(fù)重要因子Rad51形成復(fù)合物，并且Rad51在DSB位點的招募和同源重組修復(fù)活性取決于Ago2的催化活性及其結(jié)合小RNA的能力。DSB末端的加工，RPA和Mre11在單鏈DNA末端的裝載不受diRNA和Ago2調(diào)控，說明Ago2很可能通過直接調(diào)節(jié)Rad51的招募發(fā)揮作用。這些研究結(jié)果表明，Ago2可能在diRNA的指導(dǎo)下，促進(jìn)Rad51在DNA雙鏈斷裂位點的招募或滯留，從而調(diào)控同源重組活性，高效修復(fù)DNA損傷。
該研究進(jìn)一步揭示了小RNA在DNA雙鏈斷裂修復(fù)過程中的保守性和重要功能，為后續(xù)從小RNA和DNA修復(fù)角度開展對人類疾病如惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展研究提供了新思路。
該研究得到了中國科學(xué)院、科技部和國家自然科學(xué)基金委的資助。
Ago2與Rad51結(jié)合，并在diRNA的指導(dǎo)下，促進(jìn)Rad51在DNA雙鏈斷裂位點的招募或滯留，從而調(diào)控同源重組活性，促進(jìn)DNA損傷修復(fù)。
