蛋白翻譯后修飾是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本形式之一，也是細(xì)胞精細(xì)調(diào)控其諸多生理過程關(guān)鍵生物學(xué)通路之一，并與很多疾病的發(fā)生發(fā)展休戚相關(guān)。因此，負(fù)責(zé)蛋白翻譯后修飾的調(diào)控酶成為當(dāng)今新藥研究領(lǐng)域的前沿和熱點(diǎn)靶標(biāo)。以其中蛋白激酶為例，近十年來(lái)在美國(guó)年銷售額超過十億美元的抗腫瘤藥超過一半是靶向此類蛋白翻譯后修飾調(diào)控酶。
中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所化學(xué)蛋白組學(xué)研究中心緊緊圍繞研究所“一三五”規(guī)劃，聚焦蛋白翻譯后修飾及其調(diào)控酶藥靶的發(fā)現(xiàn)和功能確證，與美國(guó)芝加哥大學(xué)、杜克大學(xué)等單位合作，首次報(bào)道了細(xì)胞內(nèi)一種新型蛋白翻譯后修飾通路—賴氨酸戊二酰化，發(fā)現(xiàn)其修飾調(diào)控Srituin家族的去酰化酶SIRT5，以及其修飾底物和遺傳病的相關(guān)性。研究論文發(fā)表在Cell 子刊Cell Metabolism ，上海藥物所研究員譚敏佳為第一作者，上海藥物所客座研究員、芝加哥大學(xué)教授趙英明博士和美國(guó)杜克大學(xué)Matthew Hirschey博士為通訊作者。
該項(xiàng)研究工作通過綜合運(yùn)用修飾抗體、生物質(zhì)譜和生物化學(xué)等方法，發(fā)現(xiàn)了賴氨酸戊二�；@種細(xì)胞中新的蛋白翻譯后修飾方式。通過運(yùn)用化學(xué)和生物化學(xué)等多種方法，證實(shí)了此修飾存在于生物體內(nèi)，且從原核生物到高等哺乳動(dòng)物中普遍存在，在生命進(jìn)化過程中呈現(xiàn)保守性，并發(fā)現(xiàn)戊二酰輔酶A為此修飾的供體。戊二酰輔酶A脫氫酶基因缺陷能導(dǎo)致隱性遺傳病I型戊二酸尿癥，病征是戊二酰輔酶A及戊二酸、3-羥基戊二酸等代謝產(chǎn)物在體內(nèi)異常蓄積，引起紋狀體神經(jīng)元退行性病變等嚴(yán)重神經(jīng)毒性。此項(xiàng)研究利用戊二酸尿癥I型疾病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其肝臟線粒體蛋白賴氨酸戊二酰化水平顯著增高，提示戊二酰輔酶A水平增高導(dǎo)致的蛋白戊二�；赡芘c戊二酸尿癥疾病密切相關(guān)。進(jìn)一步運(yùn)用多種體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，證明了Sirt5為賴氨酸去戊二酰的調(diào)控酶，在對(duì)Sirt5敲除小鼠肝臟蛋白組學(xué)分析中，鑒定出191蛋白上的683個(gè)戊二酰位點(diǎn)。對(duì)其中一個(gè)高度戊二�；牡孜�——氨甲酰磷酸合酶Ⅰ（CPS1，體內(nèi)解除氨毒性的尿素循環(huán)限速酶）的研究表明，CPS1戊二酰化能夠抑制該酶活性，并能通過SIRT5去除其戊二�；瘉�(lái)調(diào)控此酶活性。
繼此前參與發(fā)現(xiàn)琥珀酰化和丙二�；瘍煞N新蛋白修飾通路后，該項(xiàng)工作是化學(xué)蛋白組學(xué)研究中心團(tuán)隊(duì)又一新的重要研究進(jìn)展，也是我國(guó)科學(xué)家發(fā)表的又一個(gè)集翻譯后新修飾、修飾調(diào)節(jié)新靶酶、細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)新通路和生理病理新機(jī)制等較為系統(tǒng)的研究工作，首次揭示了賴氨酸修飾在細(xì)胞生物學(xué)功能中的多樣性和復(fù)雜性，開拓了細(xì)胞通路研究的新領(lǐng)域。
戊二酸尿癥目前沒有太好的治療手段和特效藥物，預(yù)后效果不佳。該項(xiàng)工作闡明了SIRT5與戊二酸尿癥之間的密切關(guān)系，提示了SIRT5是潛在的戊二酸尿癥藥物治療和干預(yù)靶點(diǎn)，及研發(fā)靶向激活SIRT5活性藥物用于治療戊二酸尿癥的新思路。這項(xiàng)研究工作不僅為賴氨酸修飾的生物學(xué)功能和相關(guān)代謝性疾病病理機(jī)制研究提供了重要新方向和新內(nèi)容，也為其它重大代謝性遺傳疾病的藥物研發(fā)提供了全新思路。
上海藥物所闡明代謝性疾病生化機(jī)理并發(fā)現(xiàn)新的潛在藥物靶標(biāo)
