3月27日，《自然—通訊》（Nature Communications）雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所劉勇研究組的最新研究進(jìn)展——Hepatic IRE1α regulates fasting-induced metabolic adaptive programs through the XBP1s-PPARα axis signalling 。該項工作揭示了肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1α信號通路在機體能量代謝的適應(yīng)性反應(yīng)中所發(fā)揮的生理學(xué)作用和調(diào)節(jié)機制。

　　內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic Reticulum, ER）是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)折疊加工與質(zhì)量監(jiān)控、脂類合成與分泌的重要細(xì)胞器，其穩(wěn)態(tài)平衡對于維持細(xì)胞功能至關(guān)重要。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不能承擔(dān)蛋白折疊的高負(fù)荷或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脂類代謝發(fā)生異常，就會引發(fā)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER Stress）而激活未折疊蛋白響應(yīng)(Unfolded Protein Response, UPR)，從而增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)對處理能力。大量研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是連接肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的重要病理機制之一。在哺乳動物細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1α（Inositol Requiring Enzyme 1α）集蛋白激酶與RNA內(nèi)切酶功能于一體，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子XBP1的活性介導(dǎo)一條關(guān)鍵的UPR信號通路。

　　劉勇研究組在前期研究中，揭示了小鼠肝臟IRE1α通路在葡萄糖異生與糖代謝紊亂中所發(fā)揮的重要作用（Mao et al, PNAS, 2011）。該研究組博士研究生邵孟樂、閃波等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，長期禁食或喂食產(chǎn)酮飼料能導(dǎo)致肝臟中IRE1α-XBP1信號通路的激活；在肝細(xì)胞特異性敲除Ire1α基因小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)， IRE1α缺失導(dǎo)致肝臟脂肪酸氧化和產(chǎn)生酮體能力的下降，造成肝臟脂質(zhì)堆積；研究還表明，IRE1α通過激活下游轉(zhuǎn)錄因子XBP1控制調(diào)節(jié)饑餓反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子—核受體PPARα的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而在營養(yǎng)缺乏情況下參與調(diào)節(jié)肝細(xì)胞線粒體中脂肪酸氧化和酮體生成的代謝途徑。這項研究揭示了肝臟IRE1α在適應(yīng)性饑餓反應(yīng)中扮演“營養(yǎng)感應(yīng)器”的重要角色，為深入了解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖脂代謝紊亂的機制關(guān)聯(lián)提供了新的線索。

　　該項研究得到科技部重大研究計劃、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委及中科院等部門的基金支持，以及中科院上海藥物研究所/國家新藥篩選中心李佳研究組、上海交大第六人民醫(yī)院賈偉平研究組的合作支持。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1α通路調(diào)節(jié)機體饑餓狀態(tài)下肝臟代謝的適應(yīng)性反應(yīng)